CANTOSからのニュース：インターロイキン6シグナル伝達経路の調節が心血管イベントを減少させる

2018 年 11 月 6 日
Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study（CANTOS）から得られた新たな知見により、カナキヌマブによるインターロイキン-6（IL-6）経路の標的化が、脂質低下とは無関係に心血管イベントを減少させるという概念実証のエビデンスが得られた。
Ridker PM、Libby P、MacFadyen JGら：インターロイキン-6シグナル伝達経路の調節とアテローム性動脈硬化性イベントおよび全死因死亡の発生率：カナキヌマブ抗炎症性血栓症アウトカム研究（CANTOS）の解析。Eur Heart J 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy310

研究概要

目的 CANTOS試験で観察された有益な心血管系の転帰が、IL-6シグナル伝達に対するカナキヌマブの効果によっても媒介されるかどうかを検討すること。
研究デザイン： CANTOSは無作為二重盲検プラセボ対照試験であり、動脈硬化性イベントの予防を目的として、3ヵ月に1回、カナキヌマブの3用量（50mg、150mg、300mg）を評価した。
研究集団 CANTOSの4,833例のIL-6値を無作為化前とプラセボまたはカナキヌマブ投与3ヵ月後に測定したデータを解析した。
有効性の変数：

– CANTOSの主要エンドポイントは、心筋梗塞再発、脳卒中、心血管死の複合（MACE）であった。

– 主要評価項目は、主要評価項目に緊急冠血行再建術を必要とする不安定狭心症による入院を加えたものである。

主要評価項目は心血管死と全死亡であった。
方法：

カナキヌマブ投与群に割り付けられた患者は、3ヵ月後のIL-6測定値（<1.65 ng/Lまたは≧1.65 ng/L、初回投与後の積極的治療群に割り付けられた患者の治療中中央値）に基づいて、アプリオリに2群に分けられた。

心筋梗塞発症からの経過時間で層別化したCox比例ハザードモデルを用いて、MACE、心血管死、全死亡の相対ハザードを推定し、プラセボ群と比較した。

結果

プラセボ群では、ベースラインのIL-6値は将来の心血管イベントのリスク上昇と関連しており、最低値群に比べ、中間値群では15％、最高値群では47％であった。

プラセボと比較して、カナキヌマブは3ヵ月後のIL-6値を全体で34.9％減少させた（p< 0.001）。これらの効果は用量依存的であり、減少率の中央値は50mg群で24.5％、150mg群で35.8％、300mg群で42.7％であった。

IL-6値<1.65 ng/Lを達成した患者では、主要評価項目および主要副次的MACEエンドポイント、ならびに心血管系死亡率および全死亡率が有意に減少した（表1）。治療中のIL-6値が1.65ng/L以上のカナキヌマブ群では有意なベネフィットはみられなかった。

 

表1. IL-6値が1.65ng/Lに達した患者におけるMACEおよび死亡エンドポイントの調整ハザード比（95％CI）<

エンドポイント

調整ハザード比

p値

一次MACE

0.68 (0.56-0.82)

<0.0001

主な副次的MACE

0.70 (0.59-0.84)

<0.0001

心血管死亡率

0.48 (0.34-0.68)

<0.0001

全死因死亡率

0.52 (0.40-0.68)

<0.0001

* 年齢、性別、喫煙の有無、高血圧、糖尿病、肥満度、低比重リポ蛋白コレステロールとIL-6のベースライン値で調整。

著者らの結論 CANTOSは、少なくともカナキヌマブによるIL-6シグナル伝達経路の調節が、脂質低下とは無関係に心血管イベント発生率の低下と関連するという、ヒトにおける概念実証のエビデンスを提供した。

コメント

しかし、カナキヌマブの標的であるIL-1βによって強く誘導されるIL-6が、将来の血管イベントの予測因子であることが示されていることから2、IL-6の役割についても強い状況証拠がある3。これらの所見は、IL-6がアテローム血栓症に寄与していることを示す直接的な証拠であり、メンデルランダム化研究4,5や前向きコホート研究のデータを拡大するものである。さらに、この結果は、LDL-コレステロールに関する試験で見られたように、少なくともカナキヌマブ治療に関しては、炎症性リスクは「低い方が良い」という概念を支持するものである6。

心血管疾患は明らかに多因子性である。コレステロールの上昇が心血管疾患の主要な危険因子であることは間違いなく、LDLコレステロールが介入すべき主要な脂質として確立されている一方で、他の因子も関係している。これらの知見を総合すると、コレステロールと炎症性リスクの両方を心血管リスクの残存に寄与する因子と考えるべきであり、IL-6を治療標的として介入する可能性を強調するものである。

参考文献

1.Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. 動脈硬化性疾患に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。N Engl J Med 2017;377:1119-31.

2.増殖性あるいはインターロイキン-1活性化ヒト血管平滑筋細胞は、インターロイキン-6を大量に分泌する。J Clin Invest 1990;85:731-8.

3.Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH.見かけ上健康な男性におけるインターロイキン-6の血漿濃度と将来の心筋梗塞リスク。Circulation 2000;101:1767-72.

4.冠動脈性心疾患におけるインターロイキン6受容体経路：82研究の共同メタアナリシス。Lancet 2012;379:1205-13.

5.Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB et al. Interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis.Lancet 2012;379:1214-24.

6.Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.

7.Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.

キーワード :CANTOS、炎症リスク、インターロイキン、心血管リスク