リポタンパク質(a)の上昇：末梢動脈疾患におけるリスク増強因子

2025年10月

Mass General Brigham（MGB）のLp(a)レジストリの結果では、リポタンパク質(a)の上昇が心血管イベントおよび下肢の有害事象の両方と強く関連していることが示されました。

McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475

研究概要

目的

ベースライン時の末梢動脈疾患（PAD）患者において、リポ蛋白（a）［Lp（a）］と主要有害心血管イベント（MACE）および主要急性下肢イベント（MALE）との関連を検討すること。

 

 

研究デザイン

登録Mass General Brigham Lp(a)レジストリは、2000年から2019年まで米国の2つの3次医療センターでLp(a)を測定した人を対象とした。

 

 

研究対象者

この登録には21,410例の患者が登録され、そのうち3757例がPADであった（女性39％、年齢中央値68歳）。PAD患者の81％が脂質異常症であり、スタチンによる治療を受けていた。

 

 

主な研究変数

– MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞（MI）、冠動脈血行再建術の複合）。

– 男性、血管内治療または外科的末梢血行再建術、急性四肢虚血、大下肢切断の複合。

 

 

方法

患者はLp(a)パーセンタイルに基づいて四分位群に分類された：四分位群1、第1～25位、Lp(a)≦14nmol/L、四分位群2、第26～50位、Lp(a)14-<42nmol/L、四分位群3、第51～75位、Lp(a)42-<132nmol/L、四分位群4、第76～100位、Lp(a)132-855nmol/L。Lp(a)とMACEおよびMALEのリスクとの関連を評価するために、従来の危険因子で調整した後のCox比例ハザードモデリングが用いられた。

 

結果

追跡期間中央値15.1年（四分位範囲[IQR]13.9-16.1）の間に、患者の12％（n=447）が非致死的MIを経験し、14％（n=516）が冠動脈血行再建術を受け、24％（n=904）が心血管系の原因で死亡した。最初のLp(a)四分位群（基準）の患者と比較すると、Lp(a)最高四分位群の患者はMACEのハザードが36％高かった（p<0.001、未調整ハザード）。これらの所見は調整後も強固であり、MACEのリスクは30％高かった（調整後ハザード比1.30、95％信頼区間1.12-1.50、p=0.001）。四分位群3（42-<132 nmol/L）の患者においても、MACE発症リスクは24％増加した（補正後ハザード比1.30、95％CI 1.07-1.45、p=0.005）。個々のエンドポイントに関しては、Lp(a)が最も高い四分位群の患者は四分位群1の患者と比較して、MIの補正後ハザードが45％高く（p=0.004）、冠動脈血行再建術のハザードが68％高かった（p< 0.001）。

同じ追跡期間中に、患者の9％（n=355）が急性四肢虚血を経験し、24％（n=919）が末梢血行再建術を受け、2.4％（n=90）が主要な下肢切断術を受けた。第4四分位群の患者は、第1四分位群の患者と比較して、末梢血行再建術のハザードが20％高い（p=0.045）ことを含め、MALEリスクが19％高かった（補正ハザード比1.19、95％CI 1.01-1.40、p=0.043）。

 

著者結論

PAD患者におけるLp(a)の上昇は、MACEとMALE両方のリスク上昇と関連していた。したがって，Lp(a)の測定は重要な予後予測因子であり，この高リスク集団におけるさらなるリスク層別化を可能にするかもしれない。

コメント

Lp(a)の上昇は、PADを含む動脈硬化性心血管系疾患の危険因子として認識されている(1)。現在のガイドラインでは、Lp(a)の上昇はリスク増強因子であり、高リスク患者における残存危険因子であるとされている(2,3)。Lp(a)とPADがMACEの危険因子であることを支持するエビデンスはあるが、PAD患者におけるLp(a)の上昇とその後の心血管系および四肢の転帰との関係はあまり明らかではない。

 

本研究はこの疑問に取り組み、Lp(a)濃度の上昇がPAD患者における心血管イベントおよび下肢の有害事象の発症と強く関連していることを証明した。PAD患者でLp(a)濃度が132～855nmol/L（四分位数4）の場合、Lp(a)濃度が14nmol/L以下の患者と比較して、MACE発症リスクは30％高く、MALE発症リスクは19％高かった。臨床的な意思決定において「グレー」または中間的なLp(a)濃度（すなわち、30〜50mg/dL；75〜125nmol/L）の範囲内と考えられる四分位群3（42〜<132nmol/L）の患者においても（1）、偶発的MACEのリスクは24％増加した（p=0.005）が、偶発的MALEのリスクには有意な増加は認められなかった。しかし、これらの所見は、Lp(a)濃度> 75パーセンタイルでのみMALEリスクの増加が報告された以前の研究と一致している(4)。

 

この実臨床レジストリはレトロスペクティブであるにもかかわらず、研究対象集団の大きさと追跡期間の長さが研究の信頼性を高め、最もリスクの高いPAD患者を同定し、それに応じて治療を強化するためにLp(a)を測定する理論的根拠を提供している。PADは広く蔓延しており(5,6)、臨床的後遺症はかなりの死亡率、罹患率、QOLの低下と関連している(7)。

 

参考文献

  1. 1.Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement, Eur Heart J 2022;43: 3925-46.
  2. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：欧州心臓病学会（ESC）と欧州動脈硬化学会（EAS）の脂質異常症管理タスクフォースにより作成 Eur Heart J 2025; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190
  3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).Eur Heart J 2020;41:111-88.
  4. リポ蛋白（a）、酸化リン脂質、冠動脈外血管疾患との関連。J Lipid Res 2024;65:100585。
  5. Varvel S、McConnell JP、Tsimikas S.米国の532 359人の患者におけるLp(a)質量値上昇の有病率と患者の閾値。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36:2239-45.
  6. Criqui MH, Matsushita K, Aboyans V, et al. 下肢末梢動脈疾患：現代の疫学、管理ギャップ、将来の方向性：米国心臓協会からの科学的声明。Circulation 2021;144:e171–e191.
  7. Kou T, Qian X, Liu Y, et al. 末梢動脈疾患の世界的、地域的、国家的負担：有病率、発症率、死亡数、DALYsの系統的分析と今後15年間の予測。Nutr Metab Cardiovasc Dis 2025年7月11日：104226。

キーワード：末梢動脈疾患；リポ蛋白（a）；登録；MACE；男性