R3i社説

R3i社説は、R3i理事会のメンバーによって作成され、心血管リスクの残存という永続的な課題への対処に焦点を当てている。これらの論説は、トリグリセリドリッチリポ蛋白やリポ蛋白(a)などの脂質関連危険因子に関する新たな知見や治療戦略について、医療専門家を教育する役割を果たしている。

October 2025
リポタンパク質(a)は残存心血管リスク因子である：特定と管理
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

リポタンパク(a)〔Lp(a)〕を残存心血管リスク因子として捉える機運が高まっている。高Lp(a)がアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクを増加させるという因果関係を支持するエビデンスはすでに明確である(1)。この知見に基づき、各種ガイドラインは成人で少なくとも1回のLp(a)測定を推奨し、高Lp(a)をリスク増強因子として位置づけ、特異的治療が未承認である現時点では可変的危険因子の厳格管理を勧告している(2–5)。高Lp(a)の閾値に普遍的合意はないものの、**集団80パーセンタイル超（>50 mg/dL または >100–125 nmol/L）**が、リスクに寄与する上昇を定義する実務的な基準として提案されている(1,2)。

高Lp(a)の同定は、高リスク患者の治療戦略を調整するうえで重要な予後情報を与える。急性冠症候群（ACS）患者を対象としたODYSSEY OUTCOMESでは、高Lp(a)の参加者でPCSK9阻害薬アリロクマブの便益がより大きく、低Lp(a)群に比べ心血管イベントおよび下肢有害事象の低減が顕著であった(6,7)。本号のランドマークで取り上げるtime-to-event解析では、この便益が心血管イベントで15か月から、下肢有害事象では開始後3か月未満という早期から明瞭であることが示された(8)。

さらに、本号のフォーカスレポートは、末梢動脈疾患（PAD）における高Lp(a)の予後的意義を示す。Mass General BrighamのLp(a)レジストリ（PAD約4,000例）の実臨床データでは、高Lp(a)が心血管イベントと下肢イベント双方のリスク増加と関連した。とくに42〜<132 nmol/L（上限は概ね50 mg/dLに相当(1)）の患者でMACEリスクが24%増加（p=0.005）し、最上位四分位では30%に達した。下肢イベントについてもLp(a)最上位群でリスク増加を認め、第3四分位で有意差が得られなかったのはイベント数の不足が影響した可能性がある。

各研究に限界はあるが、高Lp(a)を伴う高リスク患者では、心血管・下肢有害事象の双方のリスクが増加するというメッセージは揺るがない。PADは有病率が高いにもかかわらず過少診断・過少治療が続いており(10,11)、その影響は大きい。下肢PADはASCVD関連罹患の主要因の一つ（第3位）であり(12)、人口高齢化に伴い心血管疾患と重症下肢虚血の合併症管理コストのため世界的医療負担はさらに増大すると見込まれる(12,13,14)。

高Lp(a)が大動脈領域を含むPADの進行と関連し(12)、心血管および下肢の有害事象リスクを高めるというエビデンスは強い。これらの知見は、最もリスクが高い患者を見極め最適治療を調整するためにLp(a)を測定することの決定的な重要性を再確認させる(3)。この戦略の実装には、Lp(a)測定に関する臨床現場の惰性（clinical inertia）の克服が鍵である。高Lp(a)を伴う高リスク患者の残存血管リスクを低減することは、生活の質と罹患の改善に資するだけでなく、逼迫する医療資源下で医療体制にも益をもたらす。加えて、Lp(a)は遺伝性が強いため、測定は家族内カスケードスクリーニングの契機ともなり得る。

参考文献

  1. 1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925–46.
    2. Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019;13:374–92.
    3. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in adults. Can J Cardiol 2021;37:1129–50.
    4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140–205.
    5. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. Focused update of the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis 2025. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120479.
    6. Szarek M, Bittner VA, Aylward P et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J 2020;41:4245-55.
    7. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Peripheral artery disease and venous thromboembolic events after acute coronary syndrome: role of lipoprotein(a) and modification by alirocumab: prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomized clinical trial. Circulation 2020;141:1608-17.
    8. Ray KK, Szarek M, Bhatt DL, et al. Lipoprotein(a) identifies patients with acute coronary syndromes who derive cardiovascular benefit from alirocumab, particularly for limb events. J Am Coll Cardiol 2025; https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.043
    9. McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475
    10. Varvel S, McConnell JP, Tsimikas S. Prevalence of elevated Lp(a) mass levels and patient
    thresholds in 532 359 patients in the United States. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2239–45.
    11. Criqui MH, Matsushita K, Aboyans V, et al. Lower extremity peripheral artery disease: contemporary epidemiology, management gaps, and future directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2021;144:e171–e191.
    12. Global Burden of Disease study. Global burden of peripheral artery disease and its risk factors. 1990–2019: a systematic analysis for the global burden of disease study 2019. Lancet Global Health 2023;11:e1553–e1565.
    13. Prince MJ, Wu F, Guo Y, et al. The burden of disease in older people and implications for health policy and practice. Lancet 2015; 385:549–62.
    14. Aboyans V, Criqui MH, Denenberg JO, et al. Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels. Circulation 2006;113:2623–9.

Key words: Lipoprotein(a); peripheral artery disease; ODYSSEY OUTCOMES; residual vascular risk