ANGPTL3を標的とする新しい戦略？

November 2025

第I相試験では、難治性脂質異常症患者において、CRISPR-Cas9技術を用いてアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）をコードする遺伝子を編集する治療の可能性が示されました。

Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778

研究概要

目的

標的遺伝子ANGPTL3のin vivo遺伝子編集のためのCRISPR-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-Cas9エンドヌクレアーゼ）成分を脂質ナノ粒子でカプセル化した製剤であるCTX310の単回上昇用量の安全性、副作用プロファイルおよび有効性を検討する。

 

 

研究デザイン

CTX310の単回上行投与による多施設共同非盲検第1相試験。

 

 

研究対象者

18～75歳の成人で、コントロール不能な高コレステロール血症、中等度～重度の高トリグリセリド血症、または混合型脂質異常症と診断された患者。以下の基準のうち少なくとも1つにより定義される、最大耐容量の脂質低下療法に抵抗性の被験者：空腹時血清トリグリセリド（TG）>150mg/dL（1.7mmol/L）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）>100mg/dL（2.6mmol/L）または 70mg/dL（2.6mmol/L）。6mmol/L）または>70mg/dL（1.8mmol/L）、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する被験者ではアポリポ蛋白B>100mg/dL、または非高密度リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）>160mg/dL（4.1mmol/L）。主な除外基準は、妊娠可能な女性、家族性カイロミクロン血症症候群でリポ蛋白リパーゼ活性が<5％の人、または推定糸球体濾過量が<60ml/分/体表面積1.73m2の人であった。

 

 

主な研究変数

– 安全性の主要評価項目：有害事象は、米国国立がん研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）バージョン5.0に従って評価された。事象は1～5で評価され、グレードが高いほど重症度が高いことを示す。用量制限毒性は以下のいずれかと定義された：肝アミノトランスフェラーゼ値がCTCAEグレード3以上に上昇し、その上昇が点滴後14日以上持続するもの、ビリルビン値または国際標準化比がCTCAEグレード3以上に上昇するもの、グレード3の臨床検査値異常が7日以上持続するもの、またはCTCAEグレード4に相当する重症度の臨床検査値異常。

– 副次的安全性評価項目：特に注目すべき有害事象（輸液関連反応、異常出血、血栓性事象、出血性事象、アミノトランスフェラーゼ値の上昇、アレルギー反応、局所反応、新たな悪性状態）を含む有害事象の頻度と重症度。

– 副次的有効性評価項目：LDL-C、TG、アポリポ蛋白B、HDL-C、非HDL-Cのベースラインからの経時的変化率。

 

 

方法

被験者は、最初に4つの上行性CTX310投与コホート（0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg）のいずれかに登録された。投与量は、投与されたRNAの総量と推定除脂肪体重に基づいて計算された。CTX310は単回点滴静注で投与された。投与量のエスカレーションは、各投与量レベルで最低3人の被験者を治療し、少なくとも30日間の追跡を完了した後に安全性審査委員会によって承認された。その後、用量反応関係をより明確にするために、0.7mg/kgを投与するコホートが追加され、0.8mg/kgを投与するコホートは最初の3人の被験者がCTX310の点滴を完了した後に拡大された。

 

すべての被験者は点滴後少なくとも24時間観察され、投与後3日間は毎日安全性評価が行われ、投与後30日間は毎週追跡調査が行われ、その後60日目、90日目、180日目、270日目、360日目に面会が予定されていた。発表時点では、すべての被験者が少なくとも60日間の追跡を完了している。

 

結果

スクリーニングを受けた27人のうち、15人にCTX310が投与された（0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.6mg/kgが各3人、0.7mg/kgが2人、0.8mg/kgが4人）。研究コホートの年齢中央値は53歳（範囲、31〜68歳）；6人（40％）がアテローム性動脈硬化性心血管病を有し、6人（40％）が家族性高コレステロール血症と臨床診断され、うち5人は病原性の遺伝子変異が確認された。治療前のLDL-Cの平均値（±標準偏差）は155±79mg/dL、TG値の中央値は192mg/dL（四分位範囲、109～252mg/dL）であった。

CTX310の単回投与による有害事象はほとんど認められなかった（表1）。

ANGPLT3値は0.6mg/kg投与で平均32.7％減少し、0.7mg/kg投与では79.7％、0.8mg/kg投与では73.2％減少した。LDL-C値とTG値は、0.6mg/kg以上の用量で、それぞれ最大50％と最大60％低下した。これらの脂質パラメーターの低下は治療開始後2週間以内に現れ、本解析に含まれる最新の追跡調査データである少なくとも60日まで持続した。

表1. 安全性に関する主な結果

有害事象

被験者数

CTX310に関連する用量制限毒性作用

0

重篤な有害事象

2 (13)*

死

1 (7)

CTX310に関する特記すべき有害事象

4 (27)

輸液関連反応

3 (20)**

アレルギー反応または局所反応

1 (7)

ASTまたはALTの上昇

1 (7)

* 被験者1名がCTX310 0.3mg/kgを投与され、投与7ヵ月後に脊椎椎間板ヘルニアのため入院、被験者1名がCTX310 0.1mg/kg投与179日後に死亡した。

** CTX310 0.6mg/kgを投与された2例とCTX310 0.8mg/kgを投与された1例

著者結論

ANGPTL3の編集には有害事象はほとんどなく、ANGPTL3値はベースラインから減少した。

コメント

第I相試験がフォーカス・レポートで取り上げられることは稀である。しかし、CTX310の単回点滴によりLDL-CとTGの両方が大幅に低下したという点で、本試験の結果は前例のないものである。これらの知見は、脂質低下療法に抵抗性の脂質異常症患者の管理のための新たな戦略として期待されるものである。

当然ながら、ファースト・イン・マン試験では、安全性が第一の焦点であった。この小規模コホートでは、CTX310の単回静脈内注入はほとんど有害事象と関連していなかった。FDAがすべてのCRISPRベースの治療に対して推奨しているように、安全性モニタリングは継続される。

 

ANGPTL3はリポ蛋白リパーゼと内皮リパーゼを阻害し、いずれも脂質調節に重要な役割を果たしている(1)。遺伝学的研究により、機能喪失型ANGPTL3 変異体の保有は、LDL-CとTGのレベルを生涯にわたって低下させ、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患のリスク低下とも関連することが示された(2)。臨床試験では、モノクローナル抗体evinacumabやRNA治療薬を用いてANGPTL3を標的とすることが、アテローム性リポ蛋白の減少に有効であることが示された(3-5)。しかしながら、脂質低下療法の長期投与においては、アドヒアランスの低下がよく認識されている問題である。したがって、”一度きりの “遺伝子編集を利用して、LDL-CとTGレベルの両方を低下させるANGPTL3の永続的な機能喪失変異を誘導する可能性は、生涯にわたる脂質異常症患者の臨床管理を一変させる可能性のある、エキサイティングな展望である。

 

参考文献

  1. 1.治療標的としてのANGPTL3。Curr Opin Lipidol 2021; 32: 335-41.
  2. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. ANGPTL3の遺伝的および薬理学的不活性化と心血管疾患。N Engl J Med 2017; 377: 211-21.
  3. ホモ接合性家族性高コレステロール血症に対するエビナクマブ。N Engl J Med 2020; 383: 711-20.
  4. 混合型高脂血症に対するANGPTL3を標的としたRNAi治療薬Zodasiran。N Engl J Med 2024; 391: 913-25.
  5. 混合型脂質異常症を有する成人における、ANGPTL3を標的としたGalNAc結合siRNAであるソルビンシランの耐久性と有効性（PROLONG-ANG3）：二重盲検無作為化プラセボ対照第2相試験。Lancet 2025; 405: 1594-607.

キーワードANGPTL3；遺伝子編集；難治性脂質異常症；トリグリセリド