残存リポ蛋白は大動脈弁狭窄症のリスクと関連する

2 2020年6月
Copenhagen General Population Studyのデータによると、トリグリセリド（TG）と残留コレステロールの値が高くなると、大動脈弁狭窄症のリスクが高くなる。
Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG.大動脈弁狭窄症のリスクとトリグリセリドおよび残留コレステロール：コペンハーゲン一般人口研究におけるメンデルランダム化。Eur Heart J 2020. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa172

研究概要

目的 血漿中TGおよび残存コレステロールの高値が大動脈弁狭窄症のリスク上昇と観察上および遺伝学的に関連しているかどうかを検討すること。
研究デザイン メンデル無作為化試験
研究集団 本研究では、Copenhagen General Population Studyの108,559人のデータを用いた。
研究成果： 主要アウトカムは大動脈弁狭窄症の発症であった。既知の先天性大動脈弁奇形を有する患者は除外された。
方法： 血漿中TG、残余コレステロール（総コレステロールから低比重リポ蛋白[LDL] 、高比重リポ蛋白コレステロールを除いたもの）が測定された。血漿中TGおよび残存コレステロールの増加または減少を引き起こすANGPTL3、ANGPTL4、APOA5、APOC3、LPLおよびTRIB1遺伝子の16の変異体を用いて対立遺伝子スコアを作成した。TGおよびレムナントコレステロールと大動脈弁狭窄症との観察的関連は、年齢および性別で調整したCox比例ハザード回帰、または年齢、性別、喫煙状況、喫煙箱年数、収縮期血圧、LDLコレステロール、リポ蛋白（a）、教育年数で多因子調整したCox比例ハザード回帰を用いて算出した。TGは1mmol/L変化ごとに6群に分類された：<1.0 mmol/L（<89 mg/dL）、1.0-1.9 mmol/L（89-176 mg/dL）、2.0-2.9 mmol/L（177-265 mg/dL）、3.0-3.9 mmol/L（266-353 mg/dL）、4.0-4.9 mmol/L（354-442 mg/dL）、5.0 mmol/L以上（443 mg/dL）。残存コレステロールは0.5mmol/L変化で5群に分類された：<0.5mmol/L（<・19mg/dL）、0.5-0.9mmol/L（19-38mg/dL）、1.0-1.4mmol/L（39-57mg/dL）、1.5-1.9mmol/L（58-76mg/dL）、2.0mmol/L以上（77mg/dL以上）。遺伝的対立遺伝子スコアとの関連は、年齢および性別を共変量としたロジスティック回帰により算出した。因果関係を定量化するために、対立遺伝子スコアを道具変数とした道具変数解析が行われた。

結果

大動脈弁狭窄症は、追跡期間中央値8.7年（範囲0〜14年）の間に1593人に発生した。

観察リスク

TGおよび残留コレステロール値の増加は、大動脈弁狭窄症のリスク増加と関連していた（表1）。TG<2.0 mmol/L (<177 mg/dL)の人と比較して、TG 2.0-4.9 mmol/L (177- 442 mg/dL)の人では大動脈弁狭窄症のリスクは31％増加し、TG 5 mmol/L (443mg/dL)以上の人では64％増加した。リスクは残存コレステロール値が高くなるにつれて同様に増加した。

 

表1. 血漿中のトリグリセリドおよび残留コレステロールと大動脈弁狭窄症リスクとの観察的関連性

可変

mmol/L (mg/dL)

ハザード比（95％CI）

TG

<1 (<89)

参考

 

1.0-1.9 (89-176)

1.02 (0.87 – 1.19)

 

2.0-2.9 (177-265)

1.22 (1.02 -1.46)

 

3.0-3.9 (266-353)

1.40 (1.11 – 1.77)

 

4.0-4.9 (354-442)

1.29 (0.88 – 1.90)

 

≥5 (≥443)

1.52 (1.02 – 2.27)

 

 

 

残存コレステロール

<0.5 (<19)

参考

 

0.5-0.9 (19-38)

1.06 (0.92 – 1.22)

 

1.0-1.4 (39-57)

1.31 (1.11 – 1.56)

 

1.5-1.9 (58-76)

1.43 (1.12 – 1.84)

 

≥2.0 (≥77)

1.48 (0.91 – 2.43)

TGが1mmol/L（89mg/dL）増加するごとに、また残存コレステロールが0.39mmol/L（15mg/dL）増加するごとに、大動脈弁狭窄症の観察上のリスクは1.1倍増加した（ハザード比はそれぞれ1.09、95％信頼区間1.05-1.14、1.10、95％信頼区間1.05-1.15）。

遺伝的リスク

大動脈弁狭窄症の遺伝的リスクは対立遺伝子スコアが高くなるにつれて増加した（表2）。

 

表2.血漿中のトリグリセリドおよび残留コレステロールと大動脈弁狭窄症リスクとの遺伝的関連

加重対立遺伝子スコア群

TG増加率（残存コレステロール増加率）

ハザード比（95％CI）

1

参考

 

2

20 (18)

1.11 (1.02 – 1.21)

3

35 (31)

1.21 (1.13 – 1.31)

4

63 (55)

1.31 (1.06 – 1.60)

TGが1mmol/L（89mg/dL）増加するごとに、また残存コレステロールが0.39mmol/L（15mg/dL）増加するごとに、大動脈弁狭窄症の遺伝的リスクが1.6倍増加した（リスク比はそれぞれ1.62、95％信頼区間1.15-2.29、1.62、95％信頼区間1.15-2.29）。

結論 高TGおよび残留コレステロールは、観察的にも遺伝的にも大動脈弁狭窄症のリスク上昇と関連していた。

コメント

大動脈弁狭窄症は、高齢化が進むにつれてますます一般的になっており、80歳の高齢者の最大10％が罹患している。いったん症状が出れば、治療の選択肢は限られ、予後は不良である。したがって、大動脈弁狭窄症の危険因子を理解することは、管理戦略を改善する上で極めて重要である。これらの危険因子は他の血管疾患に関与するものと類似しているかもしれないが、LDLコレステロールを低下させる治療法の無作為化試験では、疾患の進行に対する影響はほとんど認められなかった(2-4)。

アテローム性動脈硬化性心血管系疾患におけるTGリッチな残余リポ蛋白の原因的役割が認識されるにつれ（5,6）、これらのリポ蛋白が大動脈弁狭窄症にも関与している可能性が考えられる。この疑問は今回の研究で取り上げられた。研究者らはCopenhagen General Population Studyのデータを用いてメンデルランダム化法を用い、残存リポ蛋白と大動脈弁狭窄症との関連を検証した。その結果、血漿中のTGおよび残存コレステロールが高いほど大動脈弁狭窄症のリスクが高いことが観察的にも遺伝的にも示され、この心血管疾患の進展にTGを多く含む残存リポ蛋白の上昇が関与している可能性が示唆された。動脈硬化性心血管病(7)で示されているように、炎症の促進を含むと思われるが、この研究ではその基礎にある機序についての洞察は得られていない。

参考文献

1.Joseph J, Naqvi SY, Giri J, Goldberg S. Aortic stenosis: Pathophysiology, diagnosis, and therapy.Am J Med 2017;130:253-63.

2.石灰沈着性大動脈弁狭窄症における集中的脂質低下療法の無作為試験。N Engl J Med 2005;352:2389-97.

3.大動脈弁狭窄症におけるシンバスタチンとエゼチミブによる集中的脂質低下療法。N Engl J Med 2008;359:1343-56.

4.Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al.

大動脈弁狭窄症の進行に対するロスバスタチンによる脂質低下の効果：大動脈弁狭窄症進行観察：ロスバスタチンの効果測定（ASTRONOMER）試験の結果。Circulation 2010;121:306-14.

5.Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.

6.Laufs U, Parhofer KG, Ginsberg HN, Hegele RA.トリグリセリドに関する臨床レビュー。Eur Heart J 2020;41:99-109c.

7.Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG.残存コレステロールの上昇は、低悪性度の炎症と虚血性心疾患の両方を引き起こすが、低比重リポ蛋白コレステロールの上昇は、炎症を伴わずに虚血性心疾患を引き起こす。Circulation 2013;128:1298-309.