ストレングスで心血管系に効果がない理由を探る

2021年9月7日
STRENGTHの新しい解析では、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の達成レベルと主要な心血管系の転帰との間に関連はないことが示された。
Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K, et al. 心血管系リスクの高い患者における達成ω-3脂肪酸レベルと主要な有害心血管アウトカムとの関連。STRENGTH Trialの二次解析。JAMA Cardiol 2021; doi:10.1001/jamacardio.2021.1157

研究概要

目的 STRENGTH（Long-Term Outcomes Study to Assessess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia：高トリグリセリド血症を有する高心血管リスク患者におけるEPAおよびDHAの血漿中濃度と心血管転帰との関連を検討する試験）において、EPAおよびDHAの血漿中濃度と心血管転帰との関連を検討する。ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02104817
研究デザイン： STRENGTH試験は、トリグリセリド（TG）値が高く、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）値が低い、心血管リスクが高いスタチン治療患者を対象とした二重盲検多施設共同試験である。患者は、1日4gのEPA/DHAカルボン酸製剤を投与する群と、不活性な比較対象であるコーン油を投与する群に無作為に割り付けられた。本試験は、臨床的有用性を示す可能性が低かったため、独立データモニタリング委員会の勧告により早期に中止された。
研究対象者： 13,078人の患者が無作為に割り付けられ、6539人（50％）がEPA/DHA製剤またはコーン油による治療に割り付けられた。10382例の患者において、ベースライン時と無作為化後12ヵ月の両方でEPAとDHAの濃度が得られた。
試験結果 – 有効性の主要評価項目：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院の複合。
– 血漿中EPAおよびDHA濃度の達成レベルと変化
方法： これは、心血管系の転帰とEPA、DHAの達成レベル、またはこれらの脂肪酸のレベルの変化との関連を評価するための事後解析であった。イベント発生率は、EPA/DHA群とプラセボ群の患者について、達成血漿EPAおよびDHAの三分位数で比較した。多変量モデリングにより同定された共変量を用いて、Cox比例ハザードモデルを用いて、各群の各ターチルの調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）の推定値を算出した。脂肪酸の各ターチルは、Wald χ2統計量を用いてプラセボと比較した。

結果

EPAまたはDHAの達成レベルと主要な有害心血管イベントとの間に関連は認められなかった（表1）。EPAおよびDHAの血漿中濃度の変化に基づく感度分析でも同様の結果が示された。

 

表血漿中EPAおよびDHA濃度の達成度三分位値と心血管イベント*との関連

血漿脂肪酸 (mg/mL)

HR（95％信頼区間

EPA達成

 

 

コーン油

NA

1（参考）

EPA三分位数

<62.4

62.5-116.3

>116.4

0.99 (0.84-1.18)

1.10 (0.93-1.28)

0.98 (0.83-1.16)

DHA達成

 

 

コーン油

NA

 

DHA三分位数

<78.2

1.03 (0.87-1.22)

 

78.3-105.1

1.03 (0.87-1.21)

 

>105.2

1.02 (0.86-1.20)
著者の結論

* ベースラインの脂肪酸値、地域、心血管疾患、年齢、性別、糖尿病、クレアチニン、非HDL-C、高感度C反応性蛋白、抗血小板薬、β遮断薬、レニン・アンジオテンシン阻害薬で調整。

 

STRENGTH試験においてEPA/DHAカルボン酸製剤による治療を受けた患者のうち、EPAおよびDHAの最高到達三分位値は、心血管リスクが高い患者において有益性とも有害性とも関連していなかった。

コメント

STRENGTH（中立的な試験）とREDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial、肯定的な試験）の対照的な結果は、多くの議論を巻き起こした（1-3）。REDUCE-ITではEPAの血漿中濃度が高いことが有益性の原因であるとか、STRENGTHではDHA成分による有害作用がEPAの潜在的有益性を打ち消したという仮説が提唱された(3)。

この事後分析の結果は、いずれの仮説も支持するものではなかった。第一に、達成されたEPA濃度の中央値の上位3分位がそれぞれ151μg/mLと144μg/mLであったことから、REDUCE-ITではSTRENGTHよりもEPA濃度が高いことを示唆する証拠はなかった（1,2）。第二に、今回の解析結果は、血漿中のDHA濃度と潜在的な有害性との関連を支持するものではなかった。同様の所見は、血漿EPAおよびDHAレベルの変化、ならびにEPAまたはDHAの組織レベルをよりよく反映すると考えられる赤血球EPAおよびDHA膜含量の絶対的変化についても報告された。

これらの知見を踏まえて、これらの試験結果の相違に関する他の仮説が提唱されている。これには、各試験で使用された製剤の薬理学的効果の違い（STRENGTHではカルボン酸製剤、REDUCE-ITではEPAエチルエステル製剤）、EPAとDHAの生物学的効果における潜在的な違い、比較対象（STRENGTHでは中性コーン油、REDUCE-ITでは鉱物油）の影響による交絡などが含まれる。しかし、現在進行中の論争とは関係なく、REDUCE-IT試験の結果は、スタチン治療を受けている患者において上昇したトリグリセリドを標的として残存する心血管リスクを減少させるという概念を支持するものであることに留意することが重要である。

参考文献 1.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
2.Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. 高用量オメガ3脂肪酸vsコーン油の心血管リスクの高い患者における主要有害心血管イベントに対する効果：STRENGTH無作為化臨床試験。jama 2020;324:2268-80.
3.Sharma G, Martin SS, Blumenthal RS.主要有害心血管イベントに対するオメガ3脂肪酸の効果：何が最も重要か：薬物、用量、またはプラセボ？ジャマ2020;324:2262-4。
キーワード オメガ3脂肪酸；残存心血管系リスク；STRENGTH；REDUCE-IT