フォーカス –ブパノルセン、ANGPLT3アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたTRANSLATE-TIMI 70からのニュース
21 2022年9月
TRANSLATE-TIMI 70（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04516291）において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるvupanorsenの投与は、スタチン投与患者において非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）を低下させた。トリグリセリドも用量依存的に減少した。
Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al.コレステロール高値のスタチン治療患者における非高比重リポ蛋白コレステロール値に対するブパノルセンの効果：TRANSLATE-TIMI 70。Circulation 2022;145:1377-1386.
研究概要
| 目的 | TRANSLATE（Targeting ANGPTL3 with an Antisense Oligonucleotide in Adults with Dyslipidemia）-TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）70試験では、高脂血症のスタチン治療成人において、vupanorsenの漸増投与が非HDL-C値に及ぼす影響を検討した。 |
| 研究デザイン： | 本試験はプラセボ対照二重盲検無作為化第2b相試験であった。患者は2：1：1：1：2：1：2：2：2の順列ブロックスケジュールにより、プラセボまたは7用量のブパノルセン皮下投与（80mg、120mg、160mgを4週間ごと、または60mg、80mg、120mg、160mgを2週間ごと）のいずれかに無作為に割り付けられた。治療期間は24週間で、試験薬最終投与後さらに12週間の安全性モニタリングを行った。 |
| 研究対象者： | スタチン治療を受けている40歳以上の成人で，非HDL-Cが100mg/dL以上，トリグリセライドが150～500mg/dLの者。 |
| 研究の成果： | 主要エンドポイントは24週時点における非HDL-Cのプラセボ調整によるベースラインからの変化率であった。副次的エンドポイントは、トリグリセリド（TG）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、アポリポ蛋白B（ApoB）、ANGPTL3のプラセボ調整によるベースラインからの変化率であった。 |
| 方法： | 主要有効性解析は、割り付けられた試験薬を少なくとも1回投与され、ベースラインのnon-HDL-C値があり、ベースライン後のnon-HDL-C値が少なくとも1回あった患者数に基づいて行われた。主要エンドポイントに対するvupanorsen（プール用量）の効果は、ベースライン値、治療群、サブグループの状態、およびサブグループによる治療の交互作用項を調整したANCOVAモデルを用いて評価された。 |
結果
この試験では286人の患者（年齢中央値64歳、女性44％）が無作為に割り付けられ、44人がプラセボ群に、242人がブパノルセン群に割り付けられた。患者特性は治療群間で類似していた。全体として、患者の50％が2型糖尿病を有し、51％が高強度スタチンを服用しており、5％のみがエゼチミブを服用していた。
ブパノルセンの投与により、ANGPLT3は最大95％阻害された（表1）。非HDL-Cのプラセボ補正による減少は22％（80mgを4週毎）から26.5％（160mgを2週毎）の範囲であった；すべての減少はプラセボと比較して有意であった（p<0.001）。ブパノルセンはTGも用量に関連して有意に減少させ（p<0.001）、その範囲は120mg 4週投与で41％、160mg 2週投与で57％であった。LDL-CとApoBに対する効果はより緩やかで、明確な用量反応関係はみられなかった（表1）。
表1. 主要脂質変数に対するブパノルセンの効果。 データは24週時点のプラセボ補正変化率の最小二乗平均値（95％CI）で示した。
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可変 |
4週間ごとのレジメン |
2週間ごとのレジメン |
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80 mg（n=23） |
120 mg (n=23) |
160 mg (n=45) |
60 mg（n=24） |
80 mg（n=45） |
120 mg（n=46） |
160 mg（n=36） |
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非HDL-C |
-22.4 (-32.1 to -12.7 |
-24.1 (-34.1 to -14.2) |
-26.6 (-34.5 to -18.8) |
-22.0 (-31.7 to -12.4) |
-27.7 (-35.7 to -19.6) |
-24.7 (-32.5 to -16.9) |
-26.5 (-35.4 to -17.6) |
|
TG |
-44.0 (-57.1 to -30.8) |
-41.3 (-54.8 to 27.8) |
-45.9 (-56.5 to -35.2) |
-43.8 (-56.9 to -30.7) |
-50.5 (-61.4 to -39.6) |
-50.7 (-61.2 to -40.1) |
-56.8 (-68.9 to -44.7) |
|
LDL-C |
-10.0 (-22.9 to 2.9) |
-11.4 (-24.7 to 1.8) |
-14.5 (-25.1 to -3.9) |
-7.9 (-21.0 to 5.2) |
-16.0 (-26.7 to -5.3) |
-7.9 (-18.3 to 2.5) |
-9.0 (-20.8 to 2.9) |
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アポB |
-15.1 (-23.7 to -6.5) |
-11.5 (-20.3 to -2.7) |
-12.6 (-19.5 to -5.6) |
-10.6 (-19.2 to -2.1) |
-12.5 (-19.7 to -5.3) |
-6.0 (-13.0 to 1.0) |
-8.5 (-16.4 to -0.6) |
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ANGPLT3 |
-69.9 (-81.6 to -58.1) |
-77.1 (-89.4 to -64.9) |
-80.4 (-89.9 to -70.9) |
-79.6 (-91.5 to -67.7) |
-86.3 (-96.2 to -76.3) |
-92.2 (-101.9 to -82.6) |
-95.2 (-106.2 to -84.2) |
注射部位反応および>アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの3×上昇は、月間の総投与量が多いほど多く（それぞれ最大33.3％および44.4％）、肝脂肪率は用量依存的に増加した（最大76％）。
| 結論 | ヴパノルセンを80～320mgの月等量で投与したところ、non-HDL-Cおよびその他の脂質パラメータが有意に低下した。注射部位反応および肝酵素上昇は高用量でより頻度が高く、肝脂肪率は用量依存的に増加した。 |
コメント
心血管リスクの一因として、TGを多く含むリポ蛋白やその残渣の増加が支持されるエビデンスが増加するにつれ(1)、新規治療薬の探索において、TG代謝のターゲットに注目が集まっている。遺伝学的研究により、ANGPTL3がそのような標的の1つであることが同定され、遺伝的阻害が脂質およびグルコース代謝に有益な効果をもたらし、冠動脈疾患のリスクを低下させることが明らかになった(2,3)。肝臓を標的としたN-アセチルガラクトサミン結合アンチセンスオリゴヌクレオチドであるVupanorsenは、ANGPTL3タンパク合成を選択的に阻害する。高TG、2型糖尿病、肝脂肪症の患者を対象とした以前の研究では、アテローム性脂質/リポ蛋白プロファイルに対する好ましい効果が示され、残存する心血管リスクを標的とする潜在的な役割が示唆された(4)。TRANSLATE-TIMI70は、これらの知見に基づき、スタチン治療を受けているnon-HDL-Cが高値でTGが高値の患者において、より高用量のブパノルセンの有効性と安全性を評価した。非HDL-CはアポBとも相関しており、アポBはLDL-C、TGリッチなリポ蛋白およびその残基、リポ蛋白aを含むすべてのアテローム性アポB含有リポ蛋白を包含する(5)。
全体として、TRANSLATE TIMI 70では、ブパノルセンの投与により、非HDL-Cの用量に関連した変化（22.0％から27.7％（主要評価項目））が認められ、TGおよび他の脂質パラメータも減少した。これらの効果は、月間の総投与量が多いほど、より一般的な肝酵素上昇や注射部位反応、および投与量に関連した肝脂肪の増加とのバランスをとる必要がある。さらに、apoB値に対するvupanorsenの効果がより緩やかであることから、この治療法は超低比重リポ蛋白粒子の数を減少させるというよりも、むしろ超低比重リポ蛋白粒子のTG含量（コレステロール含量も）を主に減少させることが示唆される。
研究集団のサイズと民族的不均一性の欠如（主に白人）という限界はあるものの、この研究は、残存リスクを減少させるためのANGPTL3阻害の治療的可能性を示唆する証拠を追加するものである。
| 参考文献 | 1.Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J 2021;42:4791-806. 2.Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. ANGPTL3の遺伝的および薬理学的不活性化と心血管疾患。N Engl J Med 2017;377:211-21. 3.Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. ANGPTL3の欠損と冠動脈疾患に対する保護。J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-63. 4.Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia.Eur Heart J 2020;41:3936-45. 5.Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG.アポリポ蛋白Bと非HDLコレステロールはスタチン治療患者のLDLコレステロールよりも残存リスクをよく反映する。J Am Coll Cardiol 2021;77:1439-50. |
| キーワード | ANGPTL3；ブパノルセン；非HDL-C；アポリポ蛋白B；心血管残存リスク |
