Novedades de TRANSLATE-TIMI 70 con vupanorsen, oligonucleótido antisentido de inhibición de la ANGPTL3
21 de septiembre de 2022
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo: | (Trombólisis en el Infarto de Miocardio) 70, se investigó el efecto de dosis ascendentes de vupanorsen sobre los niveles de colesterol no HDL en adultos con hiperlipidemia tratados con estatinas. |
| Diseño del estudio: | Este fue un ensayo de fase 2b, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados al azar [2:1:1:2:1:2:2:2] mediante un programa de bloques permutados a recibir placebo o a 1 de 7 dosis de vupanorsen subcutáneas (80 mg, 120 mg o 160 mg cada 4 semanas, o 60 mg, 80 mg, 120 mg o 160 mg cada 2 semanas). La duración del tratamiento fue de 24 semanas, con 12 semanas adicionales de control de seguridad después de la última dosis del fármaco del estudio. |
| Población del estudio: | Adultos ≥40 años tratados con estatinas y con niveles de colesterol no HDL ≥100 mg/dl y triglicéridos de 150 a 500 mg/dl. |
| Resultados del estudio: | El endpoint primario fue el cambio porcentual ajustado por placebo desde el inicio en el colesterol no HDL a las 24 semanas. Los endpoints secundarios incluyeron los cambios porcentuales ajustados por placebo desde el inicio en los triglicéridos (TG), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (ApoB) y ANGPTL3. |
| Métodos: | El análisis primario de eficacia se basó en la cantidad de pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco del estudio asignado, tenían un nivel inicial de colesterol no HDL y al menos un nivel de colesterol no HDL posterior al inicio. Se evaluó el efecto de vupanorsen (agrupación de las distintas dosis) en el endpoint primario utilizando un modelo ANCOVA ajustado por valor inicial, grupo de tratamiento, estado del subgrupo y un término de interacción para el tratamiento por subgrupo. |
RESULTADOS
En el estudio, se aleatorizaron a 286 pacientes (mediana de edad 64 años, 44 % mujeres), 44 a placebo y 242 a vupanorsen. Las características de los pacientes fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En conjunto, el 50 % de los pacientes tenía diabetes tipo 2, el 51 % se encontraban en tratamiento con estatinas de alta intensidad y solo el 5 % recibía ezetimiba.
El tratamiento con vupanorsen inhibió la ANGPTL3 hasta en un 95 % (Tabla 1). La reducción corregida por placebo en el colesterol no HDL osciló entre el 22 % (80 mg cada 4 semanas) y el 26,5 % (160 mg cada 2 semanas). Todas las reducciones fueron significativas (p<0,001) en comparación con el placebo. El vupanorsen también redujo significativamente los TG (p<0,001) en función de la dosis, desde un 41 % con 120 mg cada 4 semanas hasta un 57 % con 160 mg cada 2 semanas. Los efectos sobre el C-LDL y ApoB fueron más modestos y la relación entre la dosis y la respuesta no fue tan clara (Tabla 1).
Tabla 1. Efecto de vupanorsen sobre variables lipídicas claves Los datos se muestran como la media de los cuadrados mínimos (IC del 95 %) para el cambio porcentual corregido por placebo a las 24 semanas.
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Variable |
Pauta de administración cada 4 semanas |
Pauta de administración cada 2 semanas |
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80 mg (n=23) |
120 mg (n=23) |
160 mg (n=45) |
60 mg (n=24) |
80 mg (n=45) |
120 mg (n=46) |
160 mg (n=36) |
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Colesterol no HDL |
-22.4 (–32.1 to –12.7 |
–24.1 (–34.1 to –14.2) |
–26.6 (–34.5 to –18.8) |
–22.0 (–31.7 to –12.4) |
–27.7 (–35.7 to –19.6) |
–24.7 (–32.5 to –16.9) |
–26.5 (–35.4 to –17.6) |
|
TG |
–44.0 (–57.1 to –30.8) |
–41.3 (–54.8 to 27.8) |
–45.9 (–56.5 to –35.2) |
–43.8 (–56.9 to –30.7) |
–50.5 (–61.4 to –39.6) |
–50.7 (–61.2 to –40.1) |
–56.8 (–68.9 to –44.7) |
|
LDL-C |
–10.0 (–22.9 to 2.9) |
–11.4 (–24.7 to 1.8) |
–14.5 (–25.1 to –3.9) |
–7.9 (–21.0 to 5.2) |
–16.0 (–26.7 to –5.3) |
–7.9 (–18.3 to 2.5) |
–9.0 (–20.8 to 2.9) |
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ApoB |
–15.1 (–23.7 to –6.5) |
–11.5 (–20.3 to –2.7) |
–12.6 (–19.5 to –5.6) |
–10.6 (–19.2 to –2.1) |
–12.5 (–19.7 to –5.3) |
–6.0 (–13.0 to 1.0) |
–8.5 (–16.4 to –0.6) |
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ANGPLT3 |
–69.9 (–81.6 to –58.1) |
–77.1 (–89.4 to –64.9) |
–80.4 (–89.9 to –70.9) |
–79.6 (–91.5 to –67.7) |
–86.3 (–96.2 to –76.3) |
–92.2 (–101.9 to –82.6) |
–95.2 (–106.2 to –84.2) |
Las reacciones en el lugar de la inyección y los aumentos >3 veces de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa fueron más frecuentes con dosis mensuales totales más altas (hasta 33,3 % y 44,4 %, respectivamente), y hubo un aumento dependiente de la dosis en la fracción de grasa hepática (hasta 76 %).
| Conclusión: | Vupanorsen administrado en dosis mensuales equivalentes de 80 a 320 mg redujo significativamente el colesterol no HDL y los parámetros de lípidos adicionales. Las reacciones en el lugar de la inyección y los aumentos de las enzimas hepáticas fueron más frecuentes con dosis más altas, y hubo un aumento dependiente de la dosis en la fracción de grasa hepática. |
COMENTARIO
Con un cuerpo cada vez más amplio de información que respalda el aumento de las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes como contribuyentes al riesgo cardiovascular (1), la atención se ha centrado en los objetivos del metabolismo de los TG en la búsqueda de nuevos tratamientos. Los estudios genéticos identificaron la ANGPTL3 como uno de esos objetivos, y asociaron la inhibición genética con efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos y la glucosa y un riesgo reducido de arteriopatía coronaria (2,3). El vupanorsen, un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetil galactosamina que actúa sobre el hígado, inhibe selectivamente la síntesis de la proteína ANGPTL3. En un estudio previo en pacientes con TG elevados, diabetes tipo 2 y esteatosis hepática, se observaron efectos favorables en el perfil de lípidos/lipoproteínas aterogénicos, lo que sugiere que podría intervenir en el control del riesgo cardiovascular residual (4). TRANSLATE-TIMI 70 se basó en estos hallazgos al evaluar la eficacia y la seguridad de dosis más altas de vupanorsen en pacientes con niveles elevados de colesterol no HDL y niveles elevados de TG que se encontraban en tratamiento con estatinas. El colesterol no HDL también se correlaciona con la apoB, que abarca todas las lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB, incluido el C-LDL, las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes, y la lipoproteína (a) (5).
En general, TRANSLATE TIMI 70 mostró que el tratamiento con vupanorsen provocó cambios relacionados con la dosis en el colesterol no HDL, que oscilaron entre el 22,0 % y el 27,7 % (el endpoint primario), así como una reducción de los TG y otros parámetros lipídicos. Estos efectos deben sopesarse frente a los aumentos más frecuentes de las enzimas hepáticas y las reacciones en el lugar de la inyección con dosis mensuales totales más altas, y frente al aumento de la grasa hepática en relación con la dosis. Además, el efecto más modesto de vupanorsen sobre los niveles de apoB sugiere que este tratamiento reduce principalmente el contenido de TG (y el contenido de colesterol) de las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad en lugar de reducir la cantidad de dichas partículas, lo que podría afectar la reducción del riesgo cardiovascular residual.
A pesar de las limitaciones en el tamaño de la población del estudio y la falta de heterogeneidad étnica (predominantemente blanca), el estudio aporta información que sugiere que la inhibición de ANGPTL3 podría ser una estrategia terapéutica para reducir el riesgo residual.
| Referencias | 1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806. 2. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:211–21. 3. Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054–63. 4. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J 2020;41:3936-45. 5. Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG. Apolipoprotein B and non-HDL cholesterol better reflect residual risk than LDL cholesterol in statin-treated patients. J Am Coll Cardiol 2021;77:1439-50. |
| Palabras claves | ANGPTL3; vupanorsen; non-HDL-C; apolipoprotein B; residual cardiovascular risk |
