R3i社説

2021年2月
SPPARMαはメタボリックシンドロームとNAFLDに新たな機会をもたらすか？
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
エディターズデスクより

私たちは今、メタボリックシンドローム流行の真っ只中にいる。専門家グループの共同声明 1 の定義に基づくと、メタボリックシンドロームはすでに世界の成人人口の約3分の1に影響を及ぼしている 2。21世紀には低所得国や中所得国で都市化が進み、欧米化された食生活が普及し、デスクワーク中心のライフスタイルとなることで、疾病負担の増大に直面することが予想される 3。肥満（BMI≧30 kg/m2の状態）は世界的な蔓延レベルに達しており、あらゆる面でメタボリックシンドロームを悪化させている 4。メタボリックシンドロームおよび2型糖尿病の有病率増加に伴い、世界で最も多い慢性肝疾患である非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）も増加傾向にあり、個人および社会全体にとって大きな問題となっている 5。
さらに、肥満と代謝異常は2型糖尿病や心血管疾患などの非感染性疾患の危険因子であるとともに、COVID-19の重症化リスクにも関連する 6。

トリグリセリド（TG）値の上昇と血漿中高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）濃度の低下を特徴とする脂質異常症は、これらの代謝性疾患に共通する特徴である。内臓肥満による代謝の変化は、肝臓での超低比重リポ蛋白（VLDL）の過剰産生とTG-richリポ蛋白の異化作用の低下をもたらす。リポ蛋白に含まれるコレステロールは、通常、レムナントコレステロールと呼ばれる。

レムナントコレステロールについては、アテローム形成性（atherogenicity）を示すエビデンスが蓄積されてきた 7。実際に、今月のFocusレポートで取り上げたPREDIMED試験の新データでは、一般的な肥満を有する高リスク一次予防集団において、レムナントコレステロールと心血管疾患発症リスクの関連性が示されている 8 。ベースラインのレムナントコレステロール値≥ 30 mg/dL（コホートの75パーセンタイルに相当）は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値とは独立した、心血管イベントの高リスク集団を特定する因子であった。アテローム性脂質異常症（TG高値かつHDL-C低値）患者は、心血管イベントの発症リスクが44%増加した 8。

選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター（Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha Modulator; SPPARMα）という概念は、メタボリックシンドロームに伴うアテローム性脂質異常症や関連する代謝性疾患の治療管理に新たな機会をもたらす可能性がある 9。最新のSPPARMαであるペマフィブラートは、2型糖尿病患者を含めて、HDL-C低値の有無にかかわらずTG高値の管理における有効性を示し、レムナントコレステロールを約50%低下させた 10。その治療効果は最大52週間持続し、空腹時インスリンおよび炎症の改善が認められ、安全性プロファイルも良好であった 10。さらに、前臨床モデルとパイロット臨床試験の両方で、NAFLDにおける有用性を示唆する予備的データも得られている 11-13。

以上のデータは、SPPARMαが脂質代謝、インスリン感受性および炎症に対して好ましい活性プロファイルを持ち、有望であることを示している。PROMINENT試験からは「2型糖尿病患者のアテローム性脂質異常症を標的とすることが心血管イベントの減少につながるか」という根本的な質問に対する重要な回答が得られるだろう。将来的には代謝性疾患の負担を軽減する可能性を秘めている。

参考文献

  1. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640–45.
    2. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev 2015;16:1–12.
    3. Lenzi A. Why urbanisation and health? Acta Biomed 2019;90:181-183.
    4. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: Update from the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol 2020;76:2982-3021.
    5. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11-20.
    6. Stefan N, Birkenfeld AL, Schulze MB. Global pandemics interconnected – obesity, impaired metabolic health and COVID-19. Nat Rev Endocrinol 2021;doi: 10.1038/s41574-020-00462-1.
    7. Sandesara PB, Virani SS, Fazio S, Shapiro MD. The forgotten lipids: triglycerides, remnant cholesterol, and atherosclerotic cardiovascular disease risk. Endocr Rev 2019;40:537-57.
    8. Castañer O, Pintó X, Subirana I, et al. Remnant cholesterol, not LDL cholesterol, is associated with incident cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2020 ;76:2712-24.
    9. Fruchart JC, Hermans MP, Fruchart-Najib J, Kodama T. Selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulators (SPPARMα) in the metabolic syndrome: is pemafibrate light at the end of the tunnel? Curr Atheroscler Rep 2021;231:3.
    10. Yamashita S, Arai H, Yokote K, et al. Efficacy and safety of pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα): pooled analysis of phase 2 and 3 studies in dyslipidemic patients with or without statin combination. Int J Mol Sci. 2019;20:5537.
    11. Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, et al. Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep 2017;7:42477.
    12. Sasaki Y, Asahiyama M, Tanaka T, et al. Pemafibrate, a selective PPARα modulator, prevents non-alcoholic steatohepatitis development without reducing the hepatic triglyceride content. Sci Rep 2020; 10:7818.
    13. Seko Y, Yamaguchi K, Umemura A, et al. Effect of pemafibrate on fatty acid levels and liver enzymes in non-alcoholic fatty liver disease patients with dyslipidemia: A single-arm, pilot study. HepatolRes2020;50: 1328–36.