R3i社説

脂質関連の残存リスク：PROMINENTから得られた知見は？
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから

トリグリセリド（TG）-richリポ蛋白は残存心血管リスクを低減させるための治療標的候補として大きな注目を集めており、広範な疫学研究、遺伝子研究およびメカニズム研究からもこれを支持する証拠が得られている1 。フィブラートの治験では、アテローム動脈硬化性脂質異常症、すなわち軽度～中等度の高トリグリセリド血症と血中高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）低値を伴う2型糖尿病患者においてフィブラートの臨床的ベネフィットを示唆する知見が得られている2 。しかしながら、これまでの無作為化比較試験では、TG-richリポ蛋白のサロゲートマーカーであるTGをフィブラートにより低下させても残存心血管リスクが低減するという確証は得られていない3-5 。さらに、REDUCE-ITで認められた心血管リスクの相対的な低下はイコサペント酸エチルによるTG低下の程度と関連しなかった6 。

こうした背景から、既存のフィブラート（PPARαアゴニスト）の問題を解決するため、その効力、選択性および忍容性を改善することを目的として、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター（SPPARMα）であるペマフィブラートが開発されるに至った（7 。ペマフィブラートは、臨床試験においてTG、レムナントコレステロールおよびアポリポ蛋白（apo）CIIIを確実に低下させ、良好な安全性プロファイルを示した（8-11 。次のステップは、高リスク患者、特に高強度スタチン治療を受けているアテローム性脂質異常症を伴う2型糖尿病患者において、ペマフィブラートによるTGの低下により心血管リスクが低減するか否かを検討することであった。

PROMINENT（Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN patiENts with diabetes）はこの問いに対する答えを得るためにデザインされた試験である 12 。残念ながら、この試験からは決定的な答えは得られなかった。ペマフィブラートは、軽度～中等度の高トリグリセリド血症を伴い、HDL-C低値で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が十分にコントロールされている2型糖尿病患者において、TG、超低比重リポ蛋白コレステロール、レムナントコレステロールおよびapoCIIIを20～30%低下させたが、心血管イベントの発生率は低下させなかった（13）。これらの結果は、心血管疾患の有無や、TG値が母集団中央値を上回るか下回るかにかかわらず同様であった< sup>13 。

PROMINENTから得られた知見は？：LDL-C低値（ベースラインのLDL-C中央値は78 mg/dLまたは2.0 mmol/L）の高リスク患者においてペマフィブラートによる有意な効果が認められなかったことにより、LDL-Cが脂質関連の残存リスクの主な要因であるという見方が強まった。その裏付けとして、PCSK9モノクローナル抗体療法を検討する2つの主要な前向き試験（FOURIERおよびODYSSEY OUTCOMES）では、高強度スタチン治療を受け、LDL-C値がコントロールされている患者（約90 mg/dLまたは2.3 mmol/L）において、LDL-C値がさらに50～60%低下すると、比較的短い試験期間（3年未満）において主要心血管イベントが15%有意に減少した14-15 。しかし、もうひとつの解釈として、TG低下の作用機序が関連しているという考えもある。実際、TG濃度の調節に関与する経路が複雑であること、またTG-richリポ蛋白とそのレムナントの代謝プロセスを考えれば、この解釈は根拠のあるものである。臨床的に意味のある心血管ベネフィットを得るには、レムナントの生成経路とクリアランス経路の両方を標的とする必要があると思われる 16 。開発中の他の新規TG低下薬により、この問いに対する答えが得られるものと期待される。

PROMINENTの安全性データから得られた知見も考察に値する。プラセボ群に比べて、ペマフィブラート群では静脈血栓塞栓事象および腎有害事象が多く認められた。これまでにフェノフィブラートで同様の結果が得られていることを考えると、これらの結果はおそらく意外なものではない 17。ところが、PROMINENTでは、肝有害事象の減少（219 vs. 265、ハザード比＝0.83、95%信頼区間：0.69～0.99）および治験責任医師が報告する非アルコール性脂肪肝の減少（155 vs. 200、ハザード比＝0.78、95%信頼区間：0.63～0.96）という新たな結果も得られた 13 。検証が必要ではあるものの、これらの結果は、ペマフィブラートが非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、あるいは新しい定義によれば代謝（異常）関連脂肪性肝疾患（MAFLD）の治療薬となる可能性を示唆している 18 。その裏付けとして、メカニズム研究では非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のげっ歯類モデルにおいてペマフィブラートがNASHを改善するとともにその進行を抑制することが明らかになり 19-20 、第2相試験では最長72週間のペマフィブラート投与により磁気共鳴エラストグラフィーによる肝硬度の改善が認められている 21 。MAFLDの有病率が世界中で上昇し、既に世界の人口の最大30%がMAFLDに罹患していることを考えると 22 、さらなる研究が必要であることは明らかである。進行中の治験では、肝線維化を伴うNASH患者におけるペマフィブラートの効果が検討されている 23 。

以上のように、PROMINENTからは決定的な答えは得られなかったが、その探索的なデータからペマフィブラートが別の適応症の治療薬となる可能性が開けた。MAFLDの管理には大きなアンメットニーズが残されていることを考えると、MAFLDの治療薬としてペマフィブラートを検討している進行中の治験によって新たな機会が提供されることになる。SPPARMαが心代謝リスクを低下させるというストーリーには続きがある。

参考文献

  1.  Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626-35.
    2. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart J-C. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:692-4.
    3. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268-80.
    4. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.
    5. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
    6. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    7. Fruchart J-C. Pemafibrate (K-877), a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator for management of atherogenic dyslipidaemia. Cardiovasc Diabetol 2017;16:124.
    8. Ishibashi S, Yamashita S, Arai H, et al. Effects of K-877, a novel selective PPARα modulator (SPPARMα), in dyslipidaemic patients: a randomized, double blind, active- and placebo-controlled, phase 2 trial. Atherosclerosis 2016;249:36-43.
    9. Arai H, Yamashita S, Yokote K, et al. Efficacy and safety of K-877, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα), in combination with statin treatment: two randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in patients with dyslipidaemia. Atherosclerosis 2017;261:144-52.
    10. Araki E, Yamashita S, Arai H, et al. Effects of pemafibrate, a novel selective PPARα modulator, on lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2018;41:538-46.
    11. Ginsberg HN, Hounslow NJ, Senko Y, et al. Efficacy and safety of K-877 (pemafibrate), a selective PPARα modulator, in European patients on statin therapy. Diabetes Care 2022;45:898-908.
    12. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. Am Heart J 2018;206:80-93.
    13. Pradhan AD, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. New Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2210645.
    14. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.
    15. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-107
    16. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies — a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
    17. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Ef fects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61.
    18. Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterol 2020;158:1999-2014.
    19. Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, et al. Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep 2017;7:42477.
    20. Sasaki Y, Asahiyama M, Tanaka T, et al. Pemafibrate, a selective PPARα modulator, prevents non-alcoholic steatohepatitis development without reducing the hepatic triglyceride content. Sci Rep 2020;10:7818.
    21. Nakajima A, Eguchi Y, Yoneda M, et al. Randomised clinical trial: Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα), versus placebo in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2021;54:1263-77.
    22. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11-20.
    23. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of K-877-ER and CSG452 in Participants With NASH With Liver Fibrosis. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05327127. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05327127