R3i 編集記事
2023年9月
レムナントコレステロール – 進化するエビデンス
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから
レムナントコレステロールは残存心血管リスク低減のための標的として、以前から注目されている。通常、レムナントコレステロールとは、レムナントリポ蛋白粒子に含まれるコレステロール（空腹時における代謝された超低比重リポ蛋白および中間比重リポ蛋白に、食後に生成されるカイロミクロンレムナントに含まれるコレステロールを加えたもの）と定義されている（1）。レムナントコレステロールとアテローム性心血管疾患（ASCVD）リスクの因果関係を支持する強力なエビデンスは、メカニズム研究、観察研究および遺伝子研究などから報告されている。今月のLandmark研究により、このエビデンスがまた1つ加わった。90万人以上の被験者を対象としたメンデルランダム化研究では、レムナントコレステロールが1標準偏差増加するごとに、低比重リポ蛋白コレステロールとは独立して、心筋梗塞のリスクが50%以上増加した（3）。また、今月のFocusで紹介した中国人コホートの前向き解析の結果（4）は、レムナントコレステロール値の管理と受診間変動の抑制の両方に取り組む必要があることを示唆している。
直面する課題は、高リスク患者においてレムナントコレステロール値を下げると心血管イベントが減少するか否かである。さまざまな治療法を試みた臨床試験から一致する結果が得られていないことに加えて、スタチンによる基礎治療の強度が交絡因子となることが示唆されている（5-7）。さらに、REDUCE-IT試験では肯定的な結果が得られたが、ベースラインのTG値（レムナントコレステロールのマーカー）とASCVDリスクに関連性が認められないことから考えて、この結果には血漿TG以外の因子が関与している可能性がある（8）。臨床試験のエビデンスが不十分なため、最新の脂質異常症管理ガイドラインでは、高リスク患者の治療におけるTGの推奨目標値は設定されていない（9）。
レムナントコレステロール低下の新たな目標値の設定において、遺伝学的洞察は非常に重要であった。Evinacumabは、家族性高コレステロール血症の治療薬として米国および欧州の規制当局により既に承認されているファースト・イン・クラスの抗アンジオポエチン様タンパク質（ANGPTL3）モノクローナル抗体である。Evinacumabは高トリグリセリド血症患者の臨床管理にも有用であることが試験で確認されている（10）。その他に開発途上の薬剤として、アポリポ蛋白（apo）C-IIIおよびANGPTL3を標的とするアンチセンスRNA治療薬がある。OlezarsenはapoC-IIIを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、第II/III相試験でTG値を1/2以下に減少させることが示されている（11）。また、siRNAであるARO-APOC3は、第I相試験でTG値を最大平均74～92%低下させた（12）。しかし、長期的安全性は有効性以上に重要な事項であり、こうした新薬についてはさらなる安全性評価が明らかに必要である。
レムナントリポ蛋白粒子の不均一性とその特異的な機能、そして動脈硬化への影響は、考慮すべき重要事項である（1）。最近の臨床試験からは、おそらく答え以上に疑問が得られているが、これは、これらの治療薬のレムナントコレステロール値に対する効果が、さまざまな代謝経路（多少とも動脈硬化に関連する経路）への作用に関連しているという事実を反映している。最適なスタチン治療を受けている高リスク患者の心血管イベント減少を最終目標として、レムナントコレステロールの増加に対する最善の管理方法を決定するには、新薬を用いた継続的研究を行うことが重要である。
参考文献
- Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791–806.
2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
Yang XH, Zhang BL, Cheng Y, Fu SK, Jin HM. Association of remnant cholesterol with risk of cardiovascular disease events, stroke, and mortality: A systemic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2023;371:21-31.
3. Navarese EP, Vine D, Proctor S, et al. Independent causal effect of remnant cholesterol on atherosclerotic cardiovascular outcomes: a Mendelian Randomization Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319297
4. Wang J, Jin R, Jin X, et al. Separate and joint associations of remnant cholesterol accumulation and variability with carotid atherosclerosis: a prospective cohort study. J Am Heart Assoc 2023;12:e029352.
5. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380: 11–22.
6. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2268–80.
7. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022; 387: 1923–34.
8. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, et al; REDUCE-IT Investigators. Reduction in first and total ischemic events with icosapent ethyl across baseline triglyceride tertiles. J Am Coll Cardiol 2019;74:1159-61.
9. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
10. Rosenson RS, Gaudet D, Ballantyne CM, et al. Evinacumab in severe hypertriglyceridemia with or without lipoprotein lipase pathway mutations: a phase 2 randomized trial. Nat Med 2023;29:729-37.
11. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur. Heart J 2022;43:1401–12.
12. Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785–96.
