R3i社説

基本に戻る：トリグリセリドリッチリポ蛋白、残存物、残存血管リスク
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

今月は、脂質に関連した残存血管リスクの一因として、トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）に焦点を当てる。TRLは腸管由来のカイロミクロン残渣、超低比重リポ蛋白（VLDL）およびVLDL残渣から構成される。TRLに含まれるトリグリセリドにはアテローム性はなく、アテローム性があるのはTRLのコレステロール成分であることを強調しておきたい。 1-3

ヒトの遺伝学的研究は、この関係を確立する上で重要な役割を果た してきた。特に、TRLを調節する酵素であるリポ蛋白リパーゼ（LPL）の機能獲得型および機能喪失型変異体が重要な役割を果たしている。LPLの機能獲得型変異体は、トリグリセリド値の低下と冠動脈疾患（CAD）リスクの低下と関連していた； 4-6一方、LPLの機能喪失型変異体は、トリグリセリド値の上昇およびCADリスクと関連していた。4,6,7

LPL以外にも、KhetarpalとRader（2015）が最近論じたように、アポリポタンパク質apoCIIIとapoAVをそれぞれコードする遺伝子APOC3とAPOA5に強い関連が示されている。8 .これらのアポリポ蛋白質はいずれもTRLに存在し、高比重リポ蛋白質（HDL）とTRL間のヘテロ交換を仲介し、LPL活性（ひいてはトリグリセリド値）を調節するという重要な役割を担っている。最近の2つの研究では、APOC3の機能喪失型変異体によって中性脂肪値が低下し、CADリスクが40-41％低下することが示されている（R3iウェブサイトの以前の投稿で述べたとおり）。 9,10 しかし、リポ蛋白代謝に対するアポCIIIの多面的作用や血管リスクへのさらなる寄与を考えると、血管リスクに対するAPOC3変異体の正確な寄与を明らかにするためには、さらなる機序研究が必要である。APOA5に関しては、心筋梗塞（MI）のリスクを増加させるまれなAPOA5バリアントを同定した主要な研究がある。 11 これらの変異体を有する人は、非保有者よりトリグリセリド値が高く（63mg/dLまたは0.7mmol/L）、HDLコレステロール値も14mg/dLまたは0.36mmol/L低かったが、血漿中LDLコレステロール値は保有者と非保有者で同程度であった。したがって、これらのデータは、LDLコレステロールとは無関係に、生涯にわたってTRL上昇にさらされることがCAD/MIのリスクに関与していることを示唆している。

これらの知見を総合すると、心血管リスクの残存に対するTRLの重要性が改めて強調されただけでなく、このリスクを軽減するための新規治療アプローチの潜在的標的が明らかになった。これらの新規薬剤は、臨床医に脂質関連の心血管残存リスクを標的とする効果的な戦略を提供するのであろうか？それは時間が経たなければわからない。

TRLが再び注目されるようになり、次の問題はこのパラメーターをどのように測定するのが最善かということである。トリグリセリドの測定はTRLの質量を推定するのに便利な方法である。しかし、TRLに含まれるコレステロールを測定することは、TRLのアテローム性コレステロール負荷の指標として望ましい。日常診療では、特定のリポ蛋白を測定することはできないため、実用的な選択肢として、総コレステロール-(HDLコレステロール+LDLコレステロール)で計算される残余コレステロールを提案する人もいる。 12 より正確には、この式はTRLコレステロール、すなわちカイロミクロン、VLDLおよびそれらの残余物に含まれる総コレステロール）を計算する。しかし、LDLコレステロールの推定にはFriedewald式の限界があるため、この式は非絶食状態では使用できません。

では、TRLのアテローム負荷は日常診療でどのように推定できるのだろうか？今月のフォーカスでは、この問題を取り上げ、日常的な非絶食検体からTRLコレステロールを高い精度と識別性で算出できる式を提案する。 13 TRL-コレステロールとlog[triglycerides] は、非絶食TRLのアテローム負荷の評価において同様に有効であることが示された。トリグリセリド／HDLコレステロール比の変動の50％近くが残存リポ蛋白コレステロールに起因することを考えると、TRL-コレステロールとlog 、 14このことは、アテローム性脂質異常症に伴う心血管系リスクの評価に適用できる根拠となる。

トリグリセリド/HDLコレステロール比は微小血管残存リスクの評価にも関連する。今月のランドマーク研究では 15 トリグリセリド/HDLコレステロール比は慢性腎臓病の発症と進行の独立した予測因子であり、糖尿病患者ではそうでない患者と比較してより関連性の高い因子であった。HDLコレステロールに対するトリグリセリドの比率が高いほど、糖尿病患者における推算糸球体濾過量の低下と慢性腎臓病の発症の危険因子であった。このことは、アテローム性脂質異常症、糖尿病、慢性腎臓病の間に悪循環的な相互作用が存在することを示唆しており、この相互作用にはTRLとその残骸の蓄積と修飾が関与していると考えられる。 16

このように、TRLに含まれるコレステロールのアテローム負荷は、脂質に関連した心血管リスクの残存に関連するだけでなく、特に糖尿病患者における慢性腎臓病の進行や発症にも関与している。米国の新しいデータによると、糖尿病患者の管理にかかる費用は、糖尿病のない患者と比較して過去10年間で2倍以上に増加しており、腎合併症と心血管系合併症がこの傾向に重要な寄与をしている。 17 糖尿病と肥満の大津波により、このような傾向は間違いなく先進国、発展途上国を問わず顕著になるであろう。現在、臨床医にとって、血管リスクの残存による臨床的・経済的影響を軽減するために、このような患者をよりよく同定し、管理することが求められている。TRLのアテローム負荷の推定を改善することは、日常診療における管理改善のための実際的なアプローチとなる。また、ヒトの遺伝学的研究は、最終的に脂質関連の残存血管リスクに対する効果的な対抗策を提供することを期待して、新しい治療戦略の確立に役立つかもしれない。

参考文献

  1. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P et al. 心血管疾患高リスク患者におけるトリグリセリドリッチリポ蛋白と高比重リポ蛋白コレステロール：エビデンスと管理指針。Eur Heart J 2011;32:1345-61.
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP, et al; Residual risk reduction initiative (R3i).2013年の残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol 2014, 13:26.
    3. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
    4. Wittrup HH、Tybjaerg-Hansen A、Nordestgaard BG。リポ蛋白リパーゼ変異、血漿脂質およびリポ蛋白、虚血性心疾患のリスク。メタアナリシス。サーキュレーション。1999;99:2901-7.
    5. Humphries SE, Nicaud V, Margalef J, Tiret L, Talmud PJ.リポ蛋白リパーゼ遺伝子の変異は、父方の早発冠動脈疾患歴および空腹時・食後血漿トリグリセリドと関連する：European Atherosclerosis Research Study（EARS）。1998;18:526-34.
    6. 血中脂質に関する95の遺伝子座の生物学的、臨床的、集団的関連性。Nature 2010;466:707-13.
    7. Reymer PW, Gagné E, Groenemeyer BE et al. リポ蛋白リパーゼ変異（Asn291Ser）は、早発性アテローム性動脈硬化症におけるHDLコレステロール値の低下と関連している。Nat Genet 1995;10:28-34.
    8. Khetarpal SA、Rader DJ。トリグリセリドに富むリポ蛋白と冠動脈疾患リスク。ヒト遺伝学からの新たな洞察。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:e3-e9.
    9. エクソームシークエンスプロジェクトのTGとHDLワーキンググループ、NHLBI。APOC3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。N Engl J Med.2014;371:22-31.
    10. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med.2014;371:32-41.
    11. 心筋梗塞のリスクをもたらす希少なldlrおよびapoa5対立遺伝子をエクソーム配列決定で同定。Nature Epub ahead of print.
    12. マクファーソンR：残存コレステロール：冠動脈疾患危険因子としての「非（HDL-C＋LDL-C）」。J Am Coll Cardiol 2013, 61:437-9.
    13. Hermans MP、Ahn SA、Rousseau MF。ルーチンの非絶食脂質からトリグリセリドリッチリポ蛋白コレステロールを計算するための新しい不偏方程式。心血管糖尿病学2014、13：56。
    14. Quispe R, Manalac RJ, Faridi KF et al. トリグリセリド/高密度リポ蛋白コレステロール（TG/HDLC）比と残りの脂質プロファイルとの関係：Very Large Database of Lipids – 4（VLDL-4）研究。Atherosclerosis 2015;Epub ahead of print.
    15. CKDの発症と進行に対するトリグリセリド／高比重リポ蛋白コレステロール比の影響：大規模日本人集団における縦断的研究。Am J Kidney Dis 2015 Epub ahead of print.
    16. 慢性腎臓病における糖尿病と脂質異常症の代謝負担。Nephrol Dial Transplant 2002;17(suppl 11):23-7.
    17. Ozieh MN, Bishu KG, Dismuke CE, Egede LE.米国成人糖尿病患者における医療費の動向：2002-2011年。Diabetes Care 2015; Published online before print July 22, 2015.