R3i社説

SPPARM：コンセプトが臨床の現実に
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR）作動薬（フィブラート系薬剤）は、脂質関連心血管系残存リスクの重要な一因であるアテローム性脂質異常症を管理するための薬剤の中で、おそらく最良の選択肢である。1 しかし、このような利点にも欠点がないわけではなく、特に血清クレアチニンや肝酵素を上昇させる可能性があり、腎疾患での使用には注意が必要である。このような影響に対抗するために、PPARリガンドの受容体-補酵素結合プロフィールを変更することで、効能と組織選択性を改善し、同時に潜在的に有害な副作用を抑えることが提案されている。 2 この選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーターα（SPPARM?）前臨床試験では、クラス初のSPPARM?K-877（ペマフィブラート）は、フェノフィブラートと比較して、トリグリセリドの低下と高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の上昇をもたらした。 3-5

これらの前臨床データは臨床に反映されるのだろうか？

今月のフォーカス・レポートでは、SPPARM? 6 本試験は、2型糖尿病およびアテローム性脂質異常症患者（トリグリセリド上昇（200mg/dl、<500mg/dl）、HDLC低下（女性<55mg/dl、男性<50mg/dl）を対象に、K-877の効果を検討したものである。本試験は、K-877（0.025、0.05、0.1または0.2mgを1日2回投与）によるトリグリセリド低下における用量範囲の反応を調査し、プラセボおよびフェノフィブラート100mg1日1回投与と比較することを主目的として実施された。報告書に述べられているように、K-877による治療は、この用量範囲において、トリグリセリドを低下させ（最大43％）、HDL-Cを上昇させる（最大21％）ことに有意な利益をもたらし、2つの高用量で反応は明らかにプラトーとなった。超低比重リポ蛋白コレステロール、レムナントコレステロール、アポCIIIを含む他のアポB含有アテローム性リポ蛋白にも効果があり、ベースラインからの最大減少率はそれぞれ48％、50％、34％であった。ちなみに、K-877は、インスリン感受性活性を有する代謝調節因子である線維芽細胞増殖因子21（FGF21）の活性も改善した、 7しかし、これは体重の減少や耐糖能の改善には結びつかなかった。

重要なことは、K 877の有害事象プロファイルはプラセボで観察されたものと同様であり、投与量の増加に伴う有害事象の頻度の増加を示唆する証拠はなかったことである。フェノフィブラート100mg/日と比較すると、肝酵素上昇の頻度は低く、血清クレアチニンの上昇はみられなかった。

次のステップは？

明らかに、この新しい薬物療法の開発にはまだ初期段階である。この第II相試験では、脂質改善療法（スタチンを含む）を受けている患者は除外されていることを念頭に置く必要がある。スタチンを含む最良のエビデンスに基づく治療を受けている対象患者集団において、K-877による延長治療を、推奨用量のフェノフィブラート（1日200mg）に対して評価するため、より大規模な第III相試験が必要である。現在進行中のデータが良好であれば、最終的な試験は、ベースライン時に動脈硬化性脂質異常症が残存しているスタチン治療を受けた2型糖尿病患者において、K-877の追加投与が心血管イベントを減少させるかどうかである。この6ヵ月間に、K-877を用いたPROMINENT（Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs）心血管系アウトカム試験が発表された。この試験では、心血管疾患の既往の有無にかかわらず、高リスクの糖尿病患者10,000人を全世界で募集する予定である。

もちろん、PROMINENTの結果は数年先のことである。この新しいSPPARM? が、利用可能な最善の脂質改善療法にもかかわらず持続する、高脂質関連の残存心血管系リスクに対処する新たな可能性を提供する可能性があるかもしれない。しばらく様子を見なければならない。

参考文献

  1. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.
    2.Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（SPPARM）：次世代のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    3. 高活性かつ選択的なヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αアゴニストの設計と合成。Bioorg Med Chem Lett 2007;17:4689-93.
    4. Raza-Iqbal S, Tanaka T, Anai M et al. K-877 (a Novel Selective PPAR? Modulator (SPPARM?)) -regulated genes in primary human hepatocytes and the mouse liver.J Atheroscler Thromb 2015;22:754-72.
    5. PPARαアゴニストK-877は、空腹時および食後高トリグリセリド血症のアテローム性プロファイルを改善する。Eur Heart J 2014;35(Abstract Supplement)：904[abstract].
    6. 新規選択的PPARaモジュレーター（SPPARMa）であるK-877の脂質異常症患者における効果：無作為化二重盲検アクティブ・プラセボ対照第2相試験。Atherosclerosis 2016;249:36-43.
    7. ベイリーCJ、タハラニAA、バーネットAH。2型糖尿病に対する将来の糖低下薬。Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:350-9.