R3i社説

中性脂肪と冠動脈リスクの遺伝性を解明する
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

遺伝学に牽引され、中性脂肪に富むリポ蛋白とその残渣のマーカーである中性脂肪の上昇が再び注目されている。2013年以降、中性脂肪に特異的な影響を及ぼす特定の遺伝子座、特にAPOA5とAPOC3に関連する変異体に関する一貫したエビデンスが得られており、これらは臨床的な冠動脈疾患や潜在性アテローム性動脈硬化症とも説得力のある関連を示した。 1,5しかし、中性脂肪の遺伝性や心血管疾患との因果関係については、さらなる解明が必要であった。

トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の代謝とクリアランスに重要な役割を果たすリポ蛋白リパーゼ（LPL）の機能を調節する物質の役割が、動物モデルにおける実験的証拠によって示唆されている。アンジオポエチン様タンパク質4（ANGPTL4）は、in vitroおよびin vivoでLPLの阻害剤としてよく知られている。 6トランスジェニックマウスモデルでANGPTL4を過剰発現させるとトリグリセリド値が上昇することが示されたが、ANGPTL4ノックアウトマウスではトリグリセリド値が著しく低下し、超低比重リポ蛋白の値も低下した7, 8。7,8

今月のフォーカスでは、ANGPTL4変異体と中性脂肪および冠動脈リスクを関連付ける2つの最近の報告から、重要な新情報を追加する(9,10)。重要なことは、ANGPTL4機能の遺伝的喪失が、好ましい脂質プロファイルをもたらすだけでなく、冠動脈疾患からの保護ももたらすという独立した証拠を提供することである。冠動脈リスクを最大53％減少させるというこの効果の大きさは、これらの変異体に関連する低レベルのトリグリセリドに生涯さらされることによる利益を表している。これらの研究を総合すると、トリグリセリド上昇の遺伝性について重要な洞察が加えられ、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールの上昇以外にも、LPL経路を介したトリグリセリドを多く含むリポ蛋白の代謝障害が冠動脈疾患リスクの重要な一因であることが再確認された。したがって、ANGPTL4は新規の治療標的となる可能性がある。実際、Deweyと共同研究者らによって報告された研究においても、ANGPTL4は冠動脈疾患の新たな治療標的となる可能性がある、9 ヒトANGPTL4とApoE欠損、高トリグリセリド血症の遺伝的素因を持つマウスを育種したところ、ANGPTL4に対するヒト化モノクローナル抗体（REGN1001）投与後、顕著かつ持続的なトリグリセリドの低下が認められた。他の前臨床モデルでも同様の中性脂肪低下作用が報告された。しかし、いくつかの前臨床モデルでみられた肉芽腫性脂質蓄積による二次的な腹部リンパ節腫脹が、臨床的にも問題になるかどうかについては注意が必要であった。しかし、E40Kやその他のANGPTL不活性化変異のヒト保因者では、このようなエビデンスは認められなかった。 4.

心血管系リスクと中性脂肪の上昇との関連性が再び注目されるようになり、ゲノムデータが新たな治療標的の探索を後押ししている。アポリポ蛋白CIII、そして最近ではANGPLT4が次の標的として注目されている。トリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の上昇は、心血管リスクを残存させる重要な因子である。 11例えば、米国では国民健康栄養調査（NHANES）のデータから、2010年には国民の47％がトリグリセリド値>150mg/dlを有しており、その大部分は生活習慣の要因によるものであることが示されている12。 12スタチンは上昇した低比重リポ蛋白コレステロールを低下させるのに効果的であることは論を待たないが、今月のLandmarkの研究で取り上げたVOYAGERの解析から、高用量、高強度のスタチン治療を行っても、中性脂肪血症患者の約50％が望ましいレベル（<1.7mmol/lまたは150mg/dl）に達しないことが示されている。13

高トリグリセリド血症の管理に対する新たなアプローチを特定し、潜在的な心血管リスクを軽減するためには、遺伝学的およびメカニズム的な洞察が重要であり、今後もそれが続くであろう。

参考文献

  1. Do R, Willer CJ, Schmidt EM et al.血漿トリグリセリドと冠動脈疾患リスクに関連する共通バリアント。Nat Genet 2013;45:1345-52.
    2. Pollin TI, Damcott CM, Shen H et al. ヒトAPOC3のヌル変異は、良好な血漿脂質プロファイルと明らかな心保護作用をもたらす。Science.2008; 322:1702-5.
    3. Exome Sequencing ProjectのTGおよびHDLワーキンググループ。APOC3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。N Engl J Med 2014;371: 22-31.
    4. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med 2014; 371: 32-41.
    5. Do R, Stitziel NO, Won HH et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction.Nature 2015; 518: 102-6.
    6. Mehta N, Qamar A, Qu L et al. 血漿中アンジオポエチン様蛋白質3および4と脂質および代謝形質との差異のある関連。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:1057-63.
    7. Yin W, Romeo S, Chang S et al. angptl4の遺伝的変異は、タンパク質のプロセシングと機能に関する洞察を与えてくれる。J Biol Chem 2009;284:13213-22.
    8. Angptl 4欠損は脂質代謝を改善し、泡沫細胞形成を抑制し、動脈硬化を予防する。Biochemical and biophysical research communications.2009;379:806-11.
    9. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C et al. ANGPTL4の不活性化バリアントと冠動脈疾患のリスク。N Engl J Med 2016;374:1123-33.
    10. 心筋梗塞遺伝学とCARDIoGRAMエクソームコンソーシア研究者。ANGPTL4、LPL、SVEP1のコーディング変異と冠動脈疾患リスク。N Engl J Med 2016;374:1134-44.
    11. Nordestgaard BG。トリグリセリドに富むリポ蛋白とアテローム性動脈硬化性心血管疾患。疫学、遺伝学、生物学からの新たな洞察。Circulation Res 2016;118:547-63.
    12. 米国成人における脂質とリポ蛋白の傾向、1988-2010年。JAMA 2012;308:1545-54.
    13. 高トリグリセリド血症患者におけるスタチン治療が低比重リポ蛋白コレステロールとトリグリセリド値に及ぼす影響に関するVOYAGERメタアナリシス。