R3i社説

トリグリセリドと低比重リポ蛋白コレステロールの低下：どちらがより大きな臨床効果をもたらすか？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

治療ガイドラインでは、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）予防のための主要な介入対象脂質として、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が優先されている。1そのエビデンスは議論の余地のないものである。2,3しかし、LDL-Cを非常に効果的に低下させても、高リスクおよび超高リスクの患者では心血管イベントが再発する。4,5 このように持続的に残存する血管リスクは、他の標的を検討する必要性を示唆している。トリグリセリド（TG）値-TGリッチリポ蛋白とその残渣の代替物-は、血管リスクとの因果関係を示す疫学的研究や遺伝子解析からの証拠に裏付けられた魅力的な候補である。 6このため、TGを標的とする新規薬剤の開発が進められているが、この薬剤はベネフィット対リスクのプロファイルも良好である。

この文脈で重要な疑問は、TG低下による血管リスクの減少の程度が、LDL-C低下で観察されるものと同等であるかどうかである。この問題の基本は、各脂質パラメーターを低下させることによって得られる利益をどのように標準化するのが最善かということである。血管リスクが残存している場合，二次的な目標として非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）とアポリポ蛋白（apo）Bの2つの指標が推奨される。non-HDL-CはHDL-C以外のリポ蛋白に含まれるコレステロールの総量を表し，LDLや超低比重リポ蛋白（VLDL）のようなTGを多く含むリポ蛋白を含む。ApoBは一般に肝臓で産生されるApoB100を指すが、腸内で産生されるApoB48も関連する。VLDLやLDLなどのアテローム性リポ蛋白内のコレステロールの質量が、主に動脈壁内に沈着するコレステロールの量を決定すると推定されているが、これらの粒子にはそれぞれ1分子のアポBが含まれていることが適切である。 7

この疑問に立ち返ると、2つの最近の研究が示唆を与えてくれる。今月のフォーカス・レポートでは、LDL-CとTGを低下させることによる臨床的有益性を、non-HDL-Cに対する効果と比較したメタ回帰分析について述べる（参考文献）。 8全体として、TG低下によるベネフィットは、LDL-Cまたはnon-HDL-Cによるベネフィットよりもわずかに少ないと結論された（TG低下1mmol/L当たりの相対リスク低下16％に対し、LDL-Cまたはnon-HDL-C低下1mmol/L当たりの相対リスク低下20％および21％）。

アテローム性リスクのマーカーとしてアポBを用いた別の報告もある。9.著者らはメンデルランダム化法を用いて、リポ蛋白リパーゼ（LPL）遺伝子のTG低下変異体およびLDLR遺伝子のLDL-C低下変異体に基づく遺伝子スコアと心血管イベントリスクとの関連を検討した。データは、北米またはヨーロッパで行われた63のコホートまたは症例対照研究の65万人以上の被験者から得られた。冠動脈性心疾患（CHD）イベントのリスクは、アポB含有リポ蛋白の濃度が10mg/dL低くなるごとに標準化された。全体として、TGを低下させるLPLの変異体とLDL-Cを低下させるLDLRの変異体は、apoB含有リポ蛋白の単位濃度低下あたりのCHDリスク低下と同程度の関連があることが示された（オッズ比[95% confidence interval] TG低下0.771[0 .741-0.802] 、LDL-C低下0.773[0 .747-0.801] ）。注目すべきことに、これらの関連は独立的、相加的であり、アポBの絶対的変化に比例していた。 9 この解析から得られるメッセージは、TGまたはLDL-Cを低下させる治療による臨床的利益は、アポBの絶対的変化に比例するということである。しかし、このモデルでは、REDUCE-ITで観察されたような、試験結果を歪める可能性のある、脂質低下とは無関係の潜在的なpleiotropic効果を考慮していないことに注意すべきである。 10全体として、この研究は、TGとLDL-Cの低下による脂質関連の臨床的利益は同程度であり、アポBの絶対的変化で説明できるという確固とした裏付けを与えている。

まとめると、脂質関連のアテローム性リスクを減少させる治療効果を評価する際、apoBは有益性の重要な識別因子である。この知見は、心血管リスクの残存という難問に対処することを目的とした、高TGを標的とする新規治療法の臨床試験のデザインにとって重要な意味を持つ。

参考文献

  1. マッハF、バイジェントC、カタパノAL、他：脂質異常症管理のための2019年ESC/EASガイドライン：心血管リスク低減のための脂質修飾。Eur Heart J 2020;41:111-88.
    2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. 低比重リポ蛋白はアテローム性動脈硬化性心血管病を引き起こす：病態生理学的、遺伝学的、治療的洞察：欧州アテローム性動脈硬化学会コンセンサス・パネルからのコンセンサス・ステートメント。Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehz962.
    3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. 低比重リポ蛋白はアテローム性動脈硬化性心血管病を引き起こす。1.遺伝学的、疫学的、臨床的研究からのエビデンス。欧州動脈硬化学会コンセンサスパネルからのコンセンサスステートメント。Eur Heart J 2017;38:2459-72.
    4. Murphy SA、Pedersen TR、Gaciong ZA、他：心血管疾患患者における総心血管イベントに対するPCSK9阻害薬エボロクマブの効果：FOURIER試験のprespecified解析。JAMA Cardiol 2019;4:613-9.
    5. Szarek M、White HD、Schwartz GG、他：アリロクマブは総非致死的心血管イベントおよび致死的イベントを減少させる：ODYSSEY OUTCOMES試験。J Am Coll Cardiol 2019;73:387-96.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
    7. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. アポリポ蛋白B粒子と心血管疾患：ナラティブレビュー。JAMA Cardiol 2019; doi: 10.1001/jamacardio.2019.3780.
    8. Marston NA, Giugliano RP, Im KA, et al.複数の脂質低下薬治療クラスにおけるトリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連。ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析。Circulation 2019;140:1308-17.
    9. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. トリグリセリド低下LPLバリアントおよびLDL-C低下LDLRバリアントと冠動脈性心疾患リスクとの関連。JAMA 2019;321:364-73.
    10. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.