R3i社説

SPPARM？：残留リスクに取り組む方法は1つではない
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

トリグリセリドの上昇と血漿中の高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）濃度の低下が組み合わさったアテローム性脂質異常症は、心血管リスクを残存させる一因である。 1.最近まで、HDL-Cの低値が心血管疾患の危険因子であるという広範な疫学的証拠から、治療介入の焦点の多くはHDL-Cであった。 2.しかし、HDL-C、あるいはその主要なアポリポ蛋白であるアポA-Iを上昇させるための数多くのアプローチを試験した臨床試験は一貫して失敗しており、最近では米国心臓協会学術集会でアポAIミラノについて報告されている。 3,4新しい考え方の必要性を強調している。

トリグリセライドは長い間この物語のシンデレラであった。疫学的研究では、HDL-Cを調整することにより、トリグリセリドと心血管リスクとの関連が弱まることが示されている。 2.しかし、新たなデータにより、トリグリセリドに富むリポ蛋白（トリグリセリドがマーカーとなる）とそのアポリポ蛋白成分が動脈硬化の原因経路に関与していることが明らかになった。 5.

この関係を理解するためには、一歩下がって、何がトリグリセリド濃度を調節しているのかを考える必要がある。リポ蛋白リパーゼ（LPL）は、APOC3（アポCIII）、APOA5（アポAV）、ANGPTL4遺伝子の産物と同様に、重要な役割を担っている。ApoCIIIはLPLを阻害し、トリグリセリドに富むリポ蛋白の異化を阻止するだけでなく、残存リポ蛋白受容体によるトリグリセリドに富むリポ蛋白粒子の取り込みを阻害し、これらのリポ蛋白の血漿中濃度をさらに上昇させる。ちなみに、アポCIIIは直接的な炎症作用も有する(5-7)。ANGPTL4はまたLPLを阻害するため、トリグリセリドに富むリポ蛋白の異化を遅らせる。対照的に、apoAVの作用は、LPLによる血漿トリグリセリドの加水分解を促進し、受容体またはプロテオグリカンを介した肝臓への取り込みに関与し、血漿トリグリセリドを低下させるため、潜在的に保護的である。 8.

遺伝学的研究は、しばしばメンデルランダム化法（一種の “自然な “無作為化試験）を用いて行われ、このような機序に関する洞察と潜在的な治療効果との間のリンクを提供してきた。現在では、動脈硬化性心血管系疾患においてトリグリセリドを多く含むリポ蛋白とその残渣が原因的な役割を果たすことを支持する証拠が蓄積されつつある。 6.さらに、これらのリポ蛋白の構成成分であるアポリポ蛋白を示唆する新たな知見も得られている。同時に、APOC3の機能喪失型変異体の保有がヒトの冠動脈リスクの低下と関連することが2つの主要な研究で示された(9,10)。さらに、別の研究では、ANGPTL4の機能喪失型変異体の保有者は、血漿中のトリグリセリド濃度が低く、冠動脈疾患に罹患する可能性が非保有者よりも有意に低いことが示された(9,10)。 11.対照的に、101の研究の共同解析は、特定の機能喪失型APOA5変異体が血漿トリグリセリドの増加および冠動脈性心疾患のリスク増加と関連していることを示した。 12.これらの主な調査結果を図にまとめた。

脂質に関連した残存リスクに対する聖杯は、単一の薬剤がこれらすべての標的に影響を与えることであろう。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）作動薬はそのような候補となりうる。過去20年間の研究により、PPARは脂肪酸酸化、脂質およびリポ蛋白代謝、炎症および血管反応の調節において極めて重要な役割を担っていることが示されている。 13.注目すべきことに、PPAR? は、アポA-I、A-II、AV、CIII、LPLなど、多くのリポ蛋白をコードする主要な標的遺伝子を制御している。しかしながら、現在までに利用可能なPPAR? 作動薬の効力や選択性は比較的低く、新たなアプローチの必要性が強調されている。

それぞれのPPARリガンドは、薬理作用の特異的なプロフィールに関連した、ユニークな補因子リクルートパターンを持っている。この受容体-補酵素結合プロフィールを調節することで、望ましい生物学的効果を向上させ（望ましい標的遺伝子の転写活性化によって）、PPARリガンドの有害な影響を制限する（特定の遺伝子の転写抑制によって）機会がある可能性がある。このような考えが、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター（SPPARM? 14.臨床試験により、ペマフィブラートの薬理学的プロファイルが確立され、フェノフィブラートと比較して、トリグリセリド、レムナントおよびアポCIIIがより減少し、HDL-C値がより上昇し、炎症およびアテローム性動脈硬化症が減少することが示された（前臨床試験）。 15,16.

重要な疑問は、このSPPARMの脂質および血管への作用が、トリグリセリド上昇とHDL-C低下という特徴的なアテローム性糖尿病性脂質異常症を有するスタチン治療患者における心血管イベントの減少に結びつくかどうかである。今月のフォーカスで取り上げたPROMINENT（Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs）試験がその答えを示すであろう。

参考文献

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    4. Nicholls SJ。急性冠症候群患者における冠動脈硬化の退縮に対するアポA-イミラノHDL模倣薬の注入の影響：MILANO-PILOT試験。急性冠症候群患者におけるApoA-IMilano HDL模倣薬の注入が冠動脈アテローム性動脈硬化症の退縮に及ぼす影響：MILANO-PILOT Study。http://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_489908.pdf。
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    7. アポリポ蛋白質CIII。高トリグリセリド血症と腹腔機能障害との関連？Circ Res 2008;103:1348-50.
    8. Nilsson SK, Heeren J, Olivecrona G, Merkel M. Apolipoprotein A-V; a potent triglyceride reducer.Atherosclerosis 2011;219:15-21.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med 2014;371:32-41.
    10.TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute., Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. APOC3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。N Engl J Med 2014;371:22-31.
    11. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C et al. ANGPTL4の不活性化バリアントと冠動脈疾患のリスク。N Engl J Med 2016;374:1123-33.
    12. Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration et al. トリグリセリドを介する経路と冠動脈疾患：101の研究の共同解析。Lancet 2010;375:1634-9.
    13. Fruchart JC.ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）：肥満、糖尿病、心血管疾患の岐路に立つ。アテローム性動脈硬化症 2009;205:1-8.
    14.Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（SPPARM）：次世代のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    15. Hennuyer N, Duplan I, Paquet C et al. 新規選択的PPAR?モジュレーター（SPPARM?）ペマフィブラートは脂質異常症を改善し、逆コレステロール輸送を促進し、炎症とアテローム性動脈硬化症を減少させる。Atherosclerosis 2016;249:200-8.
    16. 新規選択的PPAR(SPPARM)モジュレーターK-877の脂質異常症患者における効果：無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験。Atherosclerosis 2016;249:36-43.