R3i社説

糖尿病性心筋機能障害と関連する残存物
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

コレステロールを多く含む残余リポ蛋白は、超低比重リポ蛋白（肝臓から分泌される）とカイロミクロン（腸から分泌される）の分解産物である。残存リポ蛋白の指標である血漿中の残存コレステロール濃度は、心血管リスクの原動力であるアテローム性脂質異常症の主要成分であるトリグリセリドの循環濃度と高い相関がある。
実際、これらの残存リポ蛋白のコレステロール含量は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の約5倍であることを考慮すれば、観察研究、遺伝学的研究、機構論的研究から蓄積されたエビデンスが、残存コレステロールレベルの上昇がアテローム性動脈硬化性血管疾患の原因であることを示していることは、驚くべきことではないだろう。1

今月のフォーカス記事2 コレステロールを多く含む残渣は2型糖尿病患者の心室機能に有害な影響を及ぼし、特にルーチンの心エコー検査では検出されない縦断的な心筋機能の感度の指標に影響を及ぼす可能性が示唆された。Jørgensen博士らは、大規模で特徴的なコホート研究において、心機能の微妙な変化に敏感な2D-speckle tracking echocardiographyを含む包括的な心エコー検査によって評価された心臓の構造、収縮期および拡張期機能の多くの異なるパラメータを評価した。算出された残存コレステロールは総コレステロール-高密度リポ蛋白コレステロール-LDL-Cと定義された。著者らは、残存コレステロールが2倍になると、全身の縦方向のひずみ（0.33％、p=0.02）と縦方向の変位（0.25mm、p=0.01）が有意に変化することを示した。重要なことは，これらの関連はスタチン治療でLDL-C値が十分にコントロールされている2型糖尿病患者においても認められたことであり，脂質関連の残存心血管系リスクの一因としてコレステロールを多く含む残存コレステロールの役割をさらに支持するものである。

残存コレステロールが心室機能に影響を及ぼすメカニズムは何であろうか？最近提唱されたように、コレステロールを多く含むリポ蛋白の蓄積が心筋機能障害（心脂質毒性）を引き起こすのかもしれない。 3動物実験から、コレステロール値が高いほど拡張期および収縮期機能に影響を及ぼすという証拠が得られている。4,5このことは、残存コレステロール値の上昇が潜在性動脈硬化症に関連するだけでなく、おそらく微小血管の影響を介して、2型糖尿病における心室機能に微妙な有害な変化をもたらすことを示唆している。6これらの可能性はすべて，これらの患者に典型的にみられる糖尿病性機能障害の発症に関与している可能性がある。

残存コレステロールが心血管リスクの一因であることを支持するエビデンスが蓄積していることを考えると、コレステロールは、心血管リスクの一因である可能性が高い、1,7 このパラメーターをどのようにターゲットにすればよいのだろうか？R3iのウェブサイトにおけるこれまでの議論の中で、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（SPPARM）拮抗薬の可能性が強調されてきた。最近の第II相試験では、新規のSPPARMであるペマフィブラート（K-877）が、血漿中のトリグリセリドを最大43％減少させ、残存コレステロールを最大50％減少させることが示された。8 さらに、今月のLandmark試験で取り上げたように、ANCHOR試験のpost hoc解析では、高トリグリセリド血症（?2.26および<5.65mmol/L）が残存しているスタチン治療患者において、イコサペントエチル（エイコサペンタエン酸エチルエステル）の添加が残存コレステロールを約30％減少させた。9

これらの治療による残存コレステロールの減少が、脂質に関連した残存心血管系リスクの減少につながるかどうかは、現在進行中の心血管系アウトカム研究の結果を待つ必要がある。では、そう遠くない将来、臨床医は残存心血管系リスクを標的とする可能性のある治療法を手に入れることになるのだろうか？我々はそれを見守る必要がある。

参考文献

  1. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因としての残留コレステロール：エビデンス、定義、測定、アテローム性、高リスク患者、現在および将来の治療。Pharmacol Ther 2014;141:358-67.
    2. Jørgensen PG, Jensen MT, Sørensen TB et al. Cholesterol remnants and triglycerides are associated with myocardial function in patients with type 2 diabetes.Cardiovasc Diabetol 2016;15:137.
    3. Schulze PC, Drosatos K, Goldberg IJ.心臓による脂質の利用と誤用。Circ Res 2016;118:1736-51.
    4. Liu L, Mu Y, Han W, Wang C. Association of hypercholesterolemia and cardiac function evaluated by speckle tracking echocardiography in a rabbit model.Lipids Health Dis 2014;13:128.
    5. 糖尿病患者における潜在性左室収縮機能障害の臨床的特徴。Cardiovasc Diabetol.2015;14:37.
    6. Wei J, Nelson MD, Szczepaniak EW et al. 女性における拡張機能障害と冠微小血管機能障害との間の可能な機序的関連としての心筋脂肪症。Am J Physiol Heart Circ Physiol 2016;310:H14-9.
    7. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. 2013年における残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol;13:26
    8. 新規選択的PPAR(SPPARM)モジュレーターK-877の脂質異常症患者における効果：無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験。Atherosclerosis 2016;249:36-43.
    9. イコサペントエチル（エイコサペンタエン酸エチルエステル）：MARINEおよびANCHORのレムナント様粒子コレステロールに対する効果。アテローム性動脈硬化症 2016;253:81-7.