R3i社説

2024年6月
残存血管リスクに対する新たな選択肢となるか
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから

1-3）。しかし、TGリッチリポ蛋白およびレムナントコレステロールについては、複数の大規模なアウトカム研究において一致した結果が得られていない（4-6）。明確な答えが得られていない原因が、TGリッチリポ蛋白の代謝が複雑であること、治療対象を慎重に選択する必要があること、動脈硬化惹起性コレステロール全体（質量および粒子数の両方）を減少させる必要があること、試験デザインの特徴（患者の選択基準など）のいずれにあるかについては、見解が分かれており、議論が続いている（1, 7-9）。さらに、Lp(a)はASCVDの原因となるリスク因子であることが確認されているが（3）、Lp(a)高値の低下によって心血管イベントが減少するというエビデンスはこれまでに得られていない。

このような検討を踏まえ、これらの脂質を標的とする新規治療法の探索が続けられている。米国心臓病学会の本年の学術集会（ACC.2024）では、いくつかの興味深い知見が発表された。1つ目の知見として、アポリポ蛋白C-III（APOC3）を標的とするsiRNA治療薬であるolezarsenについて、新たなデータが発表された。APOC3はリポ蛋白の代謝を制御する主な因子であり、TG値の調節に中心的な役割を果たしている（1）。APOC3の機能喪失および血漿中濃度低下をもたらす遺伝子変異の研究では、冠動脈心疾患のリスク低下が認められ（10-12）、このアプローチを治療に利用できる可能性を検討することの強力な根拠が得られた。また、olezarsenの予備的な試験で有望な結果が得られ（13,14）、検討をさらに進める根拠となった。Bridge–TIMI 73a試験は、中等症または重症高トリグリセリド血症を有する高リスク患者におけるolezarsenの有効性および安全性を検討することを目的として計画された。ただし、実際の対象患者は、ほとんど（128/154例、83%）が中等症高トリグリセリド血症（150～499 mg/dL）であった（対象集団全体のTG値の中央値：241.5 mg/dL）（15）。同試験では、olezarsen投与により6ヵ月後の血漿TG値が約50%低下したほか、apoB（18%低下）、non-HDLコレステロール（最大25%低下）といった他の動脈硬化惹起性の標的にも低下が認められた。現時点ではBridge–TIMI 73a試験におけるolezarsenの安全性プロファイルは良好であり、同試験の結果は残存心血管リスクの低減にolezarsenを使用できる可能性を示唆している。Olezarsenは、家族性高カイロミクロン血症症候群患者を対象とした試験でもベネフィットを示し、80 mg群で6ヵ月後に空腹時TG値の有意な低下が認められた（16）。

もう1つの知見として、Lp(a)値の主な決定因子であるアポリポ蛋白（a）の肝臓での合成を標的とする最新のsiRNA（zerlasiran）について、有望なデータが発表された。Lp(a)値が150 nmol/Lを上回る安定ASCVD患者に対し、zerlasiran（200 mgを4週に1回、または300もしくは450 mgを8週に1回）が投与されたところ、2回投与後にLp(a)値がほぼ100%阻害された（97～98%低下）（17）。忍容性は現時点で良好であり、さらなる臨床開発の必要性が示唆されている。Lp(a)を標的とする別の新規siRNAであるlepodisiranも開発段階にあり、第I相試験が完了しているほか（https://clinicaltrials.gov/study/NCT04914546）、進行中の第II相試験が年内に完了する見込みである（https://clinicaltrials.gov/study/NCT05565742）。これらの新機軸が打ち出されているものの、Lp(a)検査の必要性に対する臨床医の認識が、臨床診療へのLp(a)管理の導入を進める際の重大な障害となっている（18）。

スタチン治療下の患者では、心血管イベントの10年リスクが約40%にのぼるというエビデンスが得られており、残存心血管リスクは21世紀においても引き続き重大な臨床的課題である。残存心血管リスク（脂質関連・非脂質関連の両方）のその他の促進要因を標的とする新たな戦略が明らかに必要である。ACC.2024で発表された知見は新たな可能性を示唆するものであるが、ベネフィットを実証するためには、大規模なアウトカム研究を実施する必要がある。

参考文献

  1.  Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular dis ease, and emerging therapeutic strategies: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
    2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    3. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925–46.
    4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324: 2268-80.
    6. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
    7. Virani S. The Fibrates Story — A Tepid End to a PROMINENT Drug. N Engl J Med 2022;387:1991-2.
    8. Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol, LDL cholesterol, and apoB absolute mass changes explain results of the PROMINENT trial. Atherosclerosis doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2024.117556.
    9. Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. A possible explanation for the contrasting results of REDUCE-IT vs. STRENGTH: cohort study mimicking trial designs. Eur Heart J 2021;42: 4807-17.
    10. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Loss of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32-41.
    11. Pollin TI, Damcott CM, Shen H, et al. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and ap parent cardioprotection. Science 2008;322:1702-5.
    12. Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22-31.
    13. Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785-9.
    14. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401-12.
    15. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2402309.
    16. Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Olezarsen, acute pancreatitis, and familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2400201.
    17. Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single ascending and multiple-dose trial of zerlasiran, a short interfering RNA targeting Lipoprotein(a). JAMA 2024; doi:10.1001/jama.2024.4504
    18. Faaborg-Andersen CC, Cho SMJ, Trends and disparities in lipoprotein(a) testing in a large integrated U.S. health system, 2000-2023. Eur J Prev Cardiol 2024 Apr 25:zwae155. doi: 10.1093/eurjpc/zwae155. Epub ahead of print. PMID: 38662783.