R3i社説

残留コレステロールが再び話題に
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が主要な脂質目標値として強調されているにもかかわらず、今月発表された第6次欧州合同作業部会「臨床における心血管疾患予防のためのガイドライン」によって、その傾向はさらに強まっている、1 LDL-C値が十分にコントロールされている人でも、心血管系イベントのリスクが依然として高いことがますます明らかになってきている。INTERHEART試験では、脂質異常症が心筋梗塞のリスクと関連する上位9因子の1つであることが示された。 2心血管系の残存リスクを評価するために、他にどのような脂質指標を考慮すべきかという疑問が残る。

残留コレステロールとは何ですか？
残留コレステロールもその一つである。定義によれば、残留コレステロールは残留リポ蛋白と呼ばれるトリグリセリドを多く含むリポ蛋白のサブセット、すなわち非絶食状態ではカイロミクロン残留リポ蛋白、超低比重リポ蛋白（VLDL）、中比重リポ蛋白（IDL）、絶食状態ではVLDLとIDLのコレステロール含量を示す。 3具体的な測定には困難が伴うため、残コレステロール＝総コレステロール-LDL-C-高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）という単純な計算式が望ましいとされている。3これは直接測定ほど正確ではないかもしれないが、これらのパラメータが非絶食状態で測定されることを考えると、このようなアプローチには実際的な利点があった。

残留コレステロールが心臓病の原因であるという証拠は？
残存コレステロールが心血管リスクの一因であることを支持するエビデンスは蓄積されている。3 この研究では、残存コレステロール値のみに影響する遺伝子変異は虚血性心疾患リスクと因果関係があり、残存コレステロール値が1mmol/L（39mg/dL）上昇するごとにリスクが2.8倍上昇することを示している。ちなみに、残存コレステロールとHDL-Cの両方を増加させるバリアントも存在したが、HDL-Cのみに影響するバリアントは虚血性心疾患リスクと因果関係はなく、心血管系リスクに寄与するのは残存コレステロールであることが補強された。 4

これに加えて、今月のランドマーク研究は、虚血性心疾患における残留コレステロールの原因的役割に関するエビデンスを追加するものである。5 ジャクソン心臓コホート研究とフラミンガムオフスプリングコホート研究の複合コホート分析で、心血管疾患の既往のない白人と黒人の被験者を対象に、Joshiと共同研究者らは、残存コレステロール値が1標準偏差増加するごとに冠動脈性心疾患のリスクが23％増加することを示した。この相関はHDL-Cで調整することによりわずかに減少したが、統計的に有意であることに変わりはなかった。さらに、今月Focusで報告されたアイスランドでの大規模遺伝学的研究は、LDL-Cと残余コレステロールの両方を含む非HDL-Cが、LDL-C以上の冠動脈疾患のリスクをもたらすことを示している。 6 したがって、このことは虚血性心疾患における残留コレステロールの因果関係をさらに論証するものである。実際、第6次合同作業部会は、残留コレステロールが動脈硬化と因果関係があることを認めている。 1管理に関する推奨を行う前の主なハードルは、このパラメータに焦点を当てた “ハードな “心血管系転帰の前向き臨床試験がないことに関連している。

残存コレステロール（および残存コレステロールの代用物質であるトリグリセリド）上昇の最も一般的な原因は肥満である。現在進行中の肥満の大流行、特に中東では50％以上が過体重または肥満である国もある、 7 このことから、残留コレステロール（およびその代用物質であるトリグリセリド）を低下させるのに効果的な治療法を早急に開発する必要がある。多くの有望な新規薬剤が開発中であり、先進的な臨床試験の結果を興味深く待ちたい。すべての臨床開発と同様に、その薬剤が残存コレステロール値を低下させる効果があり、副作用がほとんどなく、その治療がスタチン治療患者の心血管疾患リスクを低下させることを明確に示すことが重要である。続報をお待ちください。

参考文献

  1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.Eur Heart J 2016; DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106 ehw106 First published online: 23 May 2016.
    2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. 52カ国における心筋梗塞に関連する潜在的に修正可能な危険因子の影響（INTERHEART研究）：症例対照研究。Lancet;364:937-52.
    3. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因としての残留コレステロール：エビデンス、定義、測定、アテローム性、高リスク患者、現在および将来の治療。Pharmacol Ther 2014;141:358-67.
    4. 虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol.2013;61:427-36.
    5. Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM et al, on behalf of the Lipoprotein Investigators Collaborative (LIC) Study Group.残存リポ蛋白コレステロールと冠動脈性心疾患の発症：ジャクソン・ハート研究およびフラミンガム・オフスプリング・コホート研究。Am Heart Assoc J 2016;5:e002765.
    6. Helgadottir A, Gretarsdottir S, Thorleifsson G et al. 血中脂質に大きな影響を及ぼすバリアントと、冠動脈疾患におけるコレステロールとトリグリセリドの役割。Nat Genet 2016 May 2. doi: 10.1038/ng.3561.[Epub ahead of print].
    7. Ng M, Fleming T, Robinson M et al. 1980-2013年の小児と成人における過体重と肥満の世界的、地域的、国家的有病率：Global Burden of Disease Study 2013のための系統的分析。Lancet 2014;384:766-81.