R3i社説

心血管リスクの残存：多因子アプローチへの再注目
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

ガイドラインでは、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が臨床的および潜在性アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の重要な促進因子であるという明白なエビデンスがあることから、LDL-Cの減少に焦点が当てられている1-3)。1-3)しかし、最適なLDL-C低下療法を行っても、高い心血管リスクが残存することも認識されている。4 この残存心血管系リスクの大きさの推定は，主に臨床試験のデータベースから得られている。しかし，臨床試験は均質な患者集団を登録する傾向があることから，脂質低下療法（LLT）の心血管リスクの残存に関する臨床試験から得られた知見が一般集団に関連するかどうかは不明である。

今月のフォーカスでは、一般集団で長期LLTを受けている非選択コホートにおいて、絶対的および相対的な心血管残存リスクを定量化することにより、このエビデンスのギャップを解決することを目的とした。5リスク推定や薬物療法に関する意思決定との関連性を考えると、このサンプルにおける残存リスクを定量化するためには、絶対リスクの方がより良い指標となりうる。6この研究では、LDL-C値にかかわらず、LLTを受けている人は、LDL-C値が<100mg/dlでLLTを受けていない人と比較して、心血管イベントの絶対リスクが約3倍上昇することが示された。

残存心血管系リスクの修正可能な要素は、現在の管理アプローチでは不適切に対処されている修正可能な危険因子の集大成であることを念頭に置くことが重要である。この残存リスクの少なくとも一部は、他の心血管危険因子のプロファイルの悪化に起因することが提唱されたが、LLTを受けてLDL-Cレベル（<130mg/dl）に達した人は、調整後もASCVDイベント発症リスクが約50％高かった。さらに、LLTを受けていてLDL-C値が高い人はより多くの潜在性ASCVDを有していたが、これを調整しても残存心血管系リスクの推定値は小幅にしか減少しなかった。炎症性バイオマーカーを含む他の潜在的残存リスク因子の調整もこのリスクを減少させることはなかった。 5

この研究は、LDL-CがASCVDの重要な要因であることは間違いないが、心血管リスクは残存していることを強調している。最近の研究では、LDL-Cのさらなる低下を目指す戦略は、ガイドラインで推奨されている現在の目標値を下回ることが示されている、 7炎症も標的とする8 がこのリスクを減少させるかもしれない。しかし、このリスクには、脂質と非脂質の両方が関与していることも明らかである。実際、コレステロールはトリグリセリドを多く含むリポ蛋白やその残渣にも含まれており、これらの脂質パラメーターのレベルが高いことも心血管リスクの上昇と関連していることを念頭に置くべきである。 9現在進行中の研究では、これらの因子を標的とすることがこのリスクに影響を与えるかどうかが評価されている。今月のLandmarkでは、EVAPORATE試験について述べる。EVAPORATE試験は、スタチン治療の補助として、純粋な処方箋であるエイコサペンタエン酸エチルエステルであるイコサペントエチルのアテローム性動脈硬化プラークに対する効果を評価するものである(10)。 この画像研究は、今年後半に予定されている心血管アウトカム研究Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl – Intervention Trial（イコサペントエチルによる心血管イベントの減少-介入試験：REDUCE-IT）に重要な機序的洞察を提供するものである。11さらに、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白代謝の生物学的および遺伝学的な理解が深まり、アンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）やアポリポ蛋白C-IIIなどの新しい標的が示唆されている。12

特に、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白とその残渣が、脂質に関連した心血管系の残存リスクと関連するという考え方が復活してきている。これらの脂質をターゲットにすることは、このリスクを減らす鍵の少なくとも一部を提供することになるのだろうか？そう遠くないうちに答えが出ることを期待したい。

参考文献

  1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias：The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).Atherosclerosis 2016;253:281-344.
    2. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice：The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice（臨床における心血管疾患予防に関する欧州心臓病学会およびその他の学会の第6合同タスクフォース）（10学会の代表者および招待された専門家により構成）European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation（EACPR）の特別貢献により作成。Eur Heart J 2016;37:2315-2381.
    3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. 低比重リポ蛋白はアテローム性動脈硬化性心血管病を引き起こす。1.遺伝学的、疫学的、臨床的研究からのエビデンス。欧州動脈硬化学会コンセンサスパネルからのコンセンサスステートメント。Eur Heart J 2017;38:2459-2472.
    4. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. 2013年における残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol.2014 Jan 24;13:26.
    5. Lieb W, Enserro DM, Larson MG et al. 脂質低下治療を受けている人の心血管リスクの残存：コミュニティにおける絶対リスクと相対リスクの定量化。オープンハート2018;5:e000722。
    doi:10.1136/openhrt-2017-000722
    6. Bonner C, Bell K, Jansen J et al. 心臓年齢計算機は絶対的心血管疾患リスク評価と並行して使用すべきか？BMC Cardiovasc Disord 2018;18:19.
    7. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    8. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. 動脈硬化性疾患に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。N Engl J Med 2017; 377:1119-31.
    9. Varbo A, Nordestgaard BG.アテローム性動脈硬化症の進行と心血管疾患における残存コレステロールとトリグリセリドに富むリポタンパク質。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-2135.
    10. Budoff M, Muhlestein JB, Le VT et l. スタチン治療を受けているトリグリセリド高値（200-499mg/dL）患者における冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行に対するバセパ（イコサペントエチル）の効果：EVAPORATE試験の根拠とデザイン。Clinical Cardiol 2018;41:13-19.
    11. Bhatt DL, Steg PG, Brinton EA, et al. REDUCE-IT: Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trialの根拠とデザイン。Clin Cardiol 2017;40:138-148.
    12. Olkkonen VM, Sinisalo J, Jauhiainen M. トリグリセリドリッチリポ蛋白を標的とする新しい薬物：ANGPTL3またはapoC-IIIの阻害は残存心血管系リスクを低減できるか？アテローム性動脈硬化症2018; doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.019. [Epub ahead of print]