R3i社説

2024年1月
残存心血管リスクを標的に：開発途上の治療は？
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の患者は、高いイベント再発リスクに曝され続ける。このリスクの一部が、臨床的惰性（clinical inertia）や効果的な脂質低下薬治療へのアクセスにおける国際格差などの実際的な要因に起因することは、EU全域で実施されたDA VINCI研究でも明らかにされている。EU加盟18ヵ国において、診療ガイドラインの推奨に従い低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）管理のため高強度スタチン治療を受けていた二次予防患者は全体の半数に満たなかった（1,2）。ガイドライン履行の不徹底は、全世界的によくみられる問題である（3）。また、一部の地域では、厳しい保険適用基準や資金不足により、新しい治療薬へのアクセスが制限されている。ガイドラインに基づく最善の治療を施したとしても、脂質関連の残存リスクは大きなリスクである再発イベントの主要な寄与因子であり、動脈硬化を誘発する治療標的をLDL-C以外にも特定する必要性は高い。

現在、治療標的として注目されているのはTG-richリポ蛋白（TRL）とそのレムナントであり、疫学研究、メカニズム研究および遺伝子研究から得られた広範なエビデンスによる裏付けが得られている（4）。強化スタチン治療を行っても、TRLに関連した残存リスクは心血管リスクとして残る（5,6）。様々な治療アプローチを評価した複数の臨床アウトカム試験の結果が一致しない中で、このTRL関連リスクをどのように治療標的化するのが最善かは、まだ解決されていない問題である（7-9）。この問題に対する明確な答えがない理由の一部は、TRL代謝が複雑であることから、臨床的に意味のあるベネフィットを得るにはTRLの産生、リモデリング、クリアランスを標的にする必要があることに関連している（5）。今年の欧州心臓病学会（European Society of Cardiology Congress）で発表された新しいデータは、TRLを減少させる新しい治療戦略に光を当てるものであった。アンジオポエチン様蛋白質3（ANGPTL3）を標的とする新しいRNA干渉（RNAi）治療薬であるARO-ANG3は、ヒト初回投与試験のデータ（first-in-man data）から、短期間の反復投与によりANGPTL3をほぼ完全に阻害し、血漿トリグリセリドを最大70%低下させ、LDL-Cおよびアポリポ蛋白（apo）Bもある程度減少させた（10）。apoC3を標的とする抗APOC3 GalNAc-siRNA製剤、RBD5044に関する有望な前臨床データも報告され、それによるとRBD5044は様々な動物モデルで血漿トリグリセリドを50%以上減少させた（11）。

脂質関連の残存リスクに寄与するもう一つの重要な因子は、リポ蛋白（a）［Lp(a)］である。Lp(a)の上昇が動脈硬化性心血管疾患の原因であることは、広範な観察的および遺伝学的エビデンスから支持されているが（12）、このリスク因子を管理するための標的治療薬はない。PCSK9モノクローナル抗体治療はLp(a)値を20～30%低下させることが明らかになっているが、この治療により低減したリスクの大半は、PCSK9阻害によるLDL-C値の大幅な低下によるものである（13）。
特異的なLp(a)低下治療には既往の兆しがみえる。そうした新規薬剤の筆頭は、apo(a)合成を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、pelacarsenである。PelacarsenはLp(a)値を最大80%低下させ、忍容性も良好であることが示されている（14）。このほかに少なくとも2つのsiRNA［短鎖干渉（short interference）RNA］治療薬（olpasiranおよびSLN360）の試験が行われており、これらはいずれも極めて効果的にLp(a)値を低下させた（15,16）。しかし、これらは注射剤であり、その点が患者の利用性および受け入れ易さに負の影響を及ぼす可能性がある。究極の理想は経口治療薬である。経口投与される低分子のLp(a)形成阻害薬であるmuvalaplinのヒト初回投与試験のデータ（今月のLandmark reportで取り上げられている）は、このアンメットニーズに対処できる可能性が示唆されている（17）。重要な不確定因子は、Lp(a)値の低下によってイベント再発リスクが非常に高い患者の心血管アウトカムが減少するかどうかであり、この問題については現在2つのアウトカム試験、HORIZONおよびOCEAN(a)が検討中である。
将来的には、脂質に関連した心血管残存リスクを管理するための新たな戦略が生まれる可能性がある。現時点では、臨床現場においてこのようなリスク因子の同定高リスク患者のルーチンの脂質検査に取り入れることにより、リスク因子の同定方法を改善することに注力すべきである。

参考文献

  1. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28:1279–89.
    2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.
    3. Yang YS, Lee SY, Kim JS, et al. Achievement of LDL-C targets defined by ESC/EAS (2011) guidelines in risk-stratified Korean patients with dyslipidemia receiving lipid-modifying treatments. Endocrinol Metab (Seoul) 2020;35:367–76.
    4. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    5. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791–806.
    6. Navarese EP, Vine D, Proctor S, et al. Independent causal effect of remnant cholesterol on atherosclerotic cardiovascular outcomes: a Mendelian Randomization Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319297
    7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380: 11–22.
    8. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2268–80.
    9. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022; 387: 1923–34.
    10. Watts GF, Schwabe C, Scott R, et al. RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts. Nat Med 2023; doi: 10.1038/s41591-023-02494-2.
    11. Luo H, Guo Z, Zheng S et al. RBD5044 – a novel anti-APOC3 GalNAc-siRNA drug resulted in sustained and profound reduction of triglycerides in mice and Rhesus monkeys. Presented at ESC Congress 2023, Amsterdam, The Netherlands (25-28 August). Session: Hypertriglyceridaemia treatment: icosapent ethyl and fibrates
    12. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-46.
    13. Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483–92.
    14. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244–55.
    15. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce Lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-64.
    16. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting Lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma Lipoprotein(a) levels. JAMA 2022;327:1679-87.
    17. Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: a randomized clinical trial. JAMA 2023;e2316503. Doi: 10.1001/jama.2023.16503.