R3i社説

残存する心血管リスク：トリグリセリド代謝と遺伝学が鍵を握る
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

心血管リスクの残存に寄与する主な因子を解明することは、退屈な仕事であった。ナイアシンを用いたAIM-HIGH、コレステリルエステル転移蛋白阻害薬であるdalcetrapibとevacetrapibを用いたdal-OUTCOMESとACCELERATEなどの主要な試験の失敗により、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の重要性は過去のものとなった。その代わりに、心血管系疾患（CVD）のリスク増大との関連について長年のエビデンスがあることから、研究者たちはトリグリセリド（TG）に再び注目している。しかし、TGは体内のほとんどの細胞で代謝されるため、最も重要なのはTGが何を表しているかということである。

今月のフォーカス・レポートはこの問題を強調している。1 高TG血症は、実際にはTGリッチリポ蛋白とその残渣のレベル上昇の代用である。TGを多く含むリポ蛋白の産生が増加し、異化が遅延すると、TGを多く含む残渣や残渣コレステロールが増加する。リパーゼ、その活性化因子（アポリポタンパク質[apo] CIIやapoAVなど）、およびその阻害因子（apoCIIIやアンジオポエチン様タンパク質など）は、TGリポタンパク質とその残渣を増加させる。 [ANGPTL] 4)、およびTGリッチリポ蛋白のクリアランスに関与する受容体(apoBとapoE)のリガンドはすべて、トリグリセリド代謝において重要な役割を果たしている。実際、遺伝学的研究から得られた知見は、心血管リスクとTGリッチリポ蛋白代謝の関連性を “解明 “するのに役立っている。

この新たな焦点の多くは、残存リポ蛋白コレステロールの動脈硬化の可能性に向けられている。観察研究およびメンデルランダム化研究から蓄積されたエビデンスは、残存コレステロールとアテローム性動脈硬化性心血管系疾患のリスクとの因果関係を明確に支持している(2-5)。しかし、ARIC（Atherosclerosis Risk In Communities）研究の研究者が示唆するように、他のTG富化リポ蛋白も関連している可能性がある。特に、ARICの研究者らは、コレステリルエステルと引き換えに、カイロミクロンや超低比重リポ蛋白からLDLへのコレステリルエステル転移蛋白を介したTGの転移によって生じるTG富化低比重リポ蛋白（LDL-TG）もまた、関与している可能性を示唆する結果を示している。

最近まで、LDL-TGの測定は複雑であったため、心血管リスクとの関連性の検討はさまざまな結果が出ていた。6,7 ARIC研究で新たに示されたのは、脂質を含む従来の危険因子を調整した後でも、LDL-TGが虚血性脳卒中や冠動脈性心疾患の発症と有意に関連するという心強いデータである。ARICの研究者らは、残存コレステロールとLDL-TGの両方が残存リポ蛋白代謝のマーカーであるが、LDL-TGはアテローム性の残存代謝の変化を示す指標としてより好ましいことを示唆している。実際、カイロミクロンやVLDL残存蛋白の半減期はLDL残存蛋白の半減期と比較して短いことから、この示唆に重みが加わっている。したがって、ARIC集団のような一次予防の場では、LDL-TGの測定がリスク予測のための追加情報を提供する可能性がある。

ARICの結果は裏付けを必要とするが、示唆に富むものであることは明らかである。LDL-TGは心血管疾患と因果関係があるのだろうか？リスク評価において、あるいは治療的介入の潜在的標的としてLDL-TGを考慮すべきなのだろうか？これらの適切な疑問に対する答えを明らかにするためには、まだ多くのことが必要であることは明らかである。その一方で、心血管リスクの残存におけるTGリッチなリポ蛋白残基とコレステロール残基の役割を示すエビデンスは強化され続けている。クラス初の選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーター（SPPARM）であるペマフィブラートを用いたPROMINENT試験のようなアウトカム試験において、これらのパラメーターを標的とすることで心血管イベントを減少させることができるかどうかについては、決定的な答えが待たれるところである。 8 実際、エイコサペンタエン酸の高用量投与によって主要な心血管イベントが25％減少したというREDUCE-IT試験9のトップラインデータは、TGリッチリポ蛋白が心血管リスクを残存させる重要な一因であることを裏付ける極めて重要なものである。11月に開催されるアメリカ心臓学会学術集会で、この主要な研究の詳細が発表されるであろう。

参考文献

  1. Saeed A、Feofanova EV、Yu Bら、レムナント様粒子コレステロール、低比重リポ蛋白トリグリセリド、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.
    2. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因としての残留コレステロール：エビデンス、定義、測定、アテローム性、高リスク患者、現在および将来の治療。Pharmacol Ther 2014;141:358-67.
    3. Varbo A, Nordestgaard BG.アテローム性動脈硬化症の進行と心血管疾患における残存コレステロールとトリグリセリドに富むリポタンパク質。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-5.
    4. 虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    5. Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM, et al.残存リポ蛋白コレステロールと冠動脈性心疾患の発症：ジャクソン心臓コホート研究とフラミンガムオフスプリングコホート研究。J Am Heart Assoc 2016;5:e002765.
    6. Albers JJ, Slee A, Fleg JL et al. AIM-HIGH臨床試験におけるベースラインのHDLサブクラス、small dense LDLおよびLDLトリグリセリドと心血管イベントとの関係。Atherosclerosis 2016;251:454–9.
    7. Marz W, Scharnagl H, Winkler K, et al. 低比重リポ蛋白トリグリセリドと低悪性度全身性炎症、接着分子、血管造影冠動脈疾患との関連：Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study。Circulation 2004;110:3068-74.
    8. ペマフィブラートによる糖尿病患者のトリグリセリド低下による心血管アウトコメディスの抑制（PROMINENT） （PROMINENT） https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692
    9. Vascepa®（イコサペントエチル）カプセルのREDUCE-IT™心血管系アウトカム試験が主要評価項目を達成プレスリリース 2018年9月24日 http://investor.amarincorp.com/news-releases/news-release-details/reduce-ittm-cardiovascular-outcomes-study-vascepar-icosapent