R3i社説

トリグリセリドの標的化：新規薬剤がこの領域を拡張する
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから

ガイドラインでは長い間、トリグリセリド（TG）上昇が心血管リスクのマーカーであると認識されている（1）。実際、TGとTG-richリポ蛋白は、動脈硬化惹起性脂質および動脈硬化惹起性リポ蛋白の一種で、アテローム性心血管疾患（ASCVD）の原因であり予後因子と考えられている（2,3）。しかしこれまでガイドライングループは、従来の治療法を用いた限られた数の心血管アウトカム研究の明確なエビデンスに基づいて、目標値ではなく「望ましいTG値」を提示している。オメガ3脂肪酸、特にエイコサペンタエン酸（EPA）は、ランドマーク試験であるREDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial）（4）の結果により信頼を得るようになったが、それより前のJELIS［Japan Eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study］でも裏付けられている（5）。現在、ガイドライングループは最新の勧告にREDUCE-ITの結果を盛り込んでいる（6-8）。しかしTG減少のみではREDUCE-ITで認められたベネフィットを説明できないことも明らかであり、論争が今も続いている。
高トリグリセリド血症を管理するため、新しいアプローチが必要である。メンデルランダム化研究は、新規治療標的探索に不可欠な手法である。得られた知見は、アポリポ蛋白CIII（apoCIII）とアンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）という2つの有望な治療標的に注目した進行中の臨床開発を推進する原動力となっている（9-11）。apoCIIIは、リポ蛋白リパーゼおよび肝性リパーゼを阻害してTG-richリポ蛋白の肝臓への再取り込みを減少させるとともに、肝臓による超低比重リポ蛋白（VLDL）の合成と分泌を促進するため、TG-richリポ蛋白代謝の重要な調節因子である。ANGPTL3は肝臓にのみ発現し、リポ蛋白リパーゼの機能を阻害してTG加水分解を阻害する。細胞内ANGPTL3にはVLDL分泌阻害を介したVLDL-TGの減少（12）を含め、別の潜在的作用機序が存在するというエビデンスが、実験的研究からも示されている。しかし、ANGPTL3の細胞内機能とそのリポ蛋白代謝に対する影響を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

このような重要な標的を対象としたいくつかの新規薬剤について、現在第2／3相試験が行われている。その中にはモノクローナル抗体療法の他にアンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子サイレンシング法が含まれる。バーチャル開催された今年のEuropean Society of Cardiology Congressにおいて、2種類の新規薬剤―small interfering RNAであるARO-ANG3（13,14）とN-アセチルガラクトサミン修飾ANGPTL3アンチセンス医薬品であるvupanorsen―のデータが示され、後者は今月のFocusで議論されている（15）。いずれの薬剤も、上昇したTGを標的とする新規治療法探索のなかでも高く期待されている。

もちろんこの領域のフロントランナーは選択的PPARMαモジュレーター（SPPARMα）、ペマフィブラートである。特に安全性プロファイルに関し、具体的にペマフィブラートは、血清クレアチニンの上昇が認められないという点で、従来のフィブラート系薬剤（PPARα作動薬）とは異なることを示す良質なエビデンスが存在する。血清クレアチニンの上昇は、特に腎機能障害を有する患者ではフェノフィブラートを日常臨床で用いる際の課題となる（16,17）。重要な臨床上の課題は、スタチンによる治療下でも高トリグリセリド血症を発症している高リスク患者に対し、ペマフィブラート投与によりTGを低下させると、実際に心血管イベントが抑制されるかどうかである。そのため、我々はPROMINENT（18）の結果を待っており、その結果は残存心血管リスクにおけるTG-richリポ蛋白の役割に関する未解決の疑問に答えを出すための重要な要素となるだろう。

参考文献

  1. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2011;123:2292–2333.
    2. Ganda OP, Bhatt DL, Mason RP, et al. Unmet need for adjunctive dyslipidemia therapy in hypertriglyderidemia management. J Am Coll Cardiol 2018;72:330–343.
    3. Budoff M. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the causal pathway of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2016;118:138–145.
    4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    5. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369:1090–1098.
    6. Mach F, Baigent C Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Eur Heart J. 2020;41:111–188.
    7. NLA position on the use of icosapent ethyl in high and very-high risk patients. Jacksonville, FL: National Lipid Association, 2019. https://www.lipid.org/nla/nla-position-use-icosapent-ethyl-high-and-very-high-risk-patients.
    8. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS, et al. Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: A science advisory from the American Heart Association. Circulation 2019;140:e673–e691.
    9. JørgensenAB, Frikke-SchmidtR, NordestgaardBG, et al. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32–41.
    10. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project NH, Lung, and Blood Institute Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med 2014;371:22–31.
    11. Stitziel NO, KheraAV, WangX, et al. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054–2063.
    12. Wang Y, Gusarova V, BanfiS, et al. Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion. J Lipid Res 2015;56:1296–1307.
    13. Ballantyne C. RNA interference targeting apolipoprotein C-III with ARO-APOC3 in healthy volunteers mimics lipid and lipoprotein findings seen in subjects with inherited apolipoprotein C-III deficiency. ESC Congress Virtual Meeting 2020.
    14. Watts G. RNAi inhibition of angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) with ARO-ANG3 mimics the lipid and lipoprotein profile of familial combined hypolipidemia. ESC Congress Virtual Meeting 2020.
    15. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J 2020; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689
    16. Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Pemafibrate, a new selective PPARα Modulator: drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases. Curr Atheroscler Rep 2020;221:5.
    17. Fruchart JC, Hermans MP, Fruchart-Najib J. Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Modulators (SPPARMα): new opportunities to reduce residual cardiovascular risk in chronic kidney disease? Curr Atheroscler Rep 2020;228:43.
    18. Pemafibrate to reduce cardiovascular outcomes by reducing triglycerides in patients with diabetes (PROMINENT) [NCT03071692] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692