R3i社説

選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター（SPPARMα）に関する国際専門家コンセンサス：修正可能な残存心血管系リスクを標的とする新たな機会
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

動脈硬化性脂質異常症は、長い間、心血管リスクの残存を修飾する一因として認識されてきた。1しかし、現在までのところ、残存心血管系リスクを減少させるために脂質異常症をどのように治療すべきかについての明確なエビデンスは得られていない。
今月のランドマーク研究として取り上げたREDUCE-IT試験 今月のランドマーク研究,2 は、アテローム性脂質異常症の主要な特徴であるトリグリセリドの上昇を標的とすることの理論的根拠を支持している。しかしながら、この試験の結果は、一方ではプラセボの脂質改善効果によって、他方ではトリグリセリド低下以外のオメガ3脂肪酸の多面的効果によって、混乱している。 3さらに、これまでのフィブラート系薬剤の臨床試験では、スタチン治療を背景にした決定的な臨床的有用性を示すことができず、結果はまちまちであった。4心血管系リスクの謎が残り続けていることは明らかである。

しかし、新規のSPPARMα作動薬の出現は、新たな可能性をもたらしている。がん治療で用いられているアプローチを利用するのである、 5研究者らは、脂質代謝と炎症経路を制御する核内受容体の「ハブ」であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPARα）に対して高い効力と選択性を持つ新規薬剤を開発した。6

SPPARMαの概念に関するエビデンスは、脂質代謝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患予防の専門家50人以上によって執筆された最近のコンセンサス・ステートメントの焦点となっている。7 現在までの結果は有望である。新規のSPPARMα作動薬であるペマフィブラートは、短期臨床試験において、トリグリセリド、残留コレステロール、アポリポ蛋白B48およびC-IIIの強力な低下、ならびに高密度リポ蛋白の量と質の上昇を示した。 7さらに、ペマフィブラートは、腎および肝の安全性プロファイルが良好であった。7,8このように、ペマフィブラートは現行のフィブラート系薬よりもベネフィット・リスク・プロファイルが改善されていることがコンセンサスから示唆されている。

しかしながら、SPPARMαのパラダイムを真に定義するものは、1）高リスクのアテローム性脂質異常症患者における残存心血管系リスクの確実な減少、2）長期的な安全性である。これらの疑問は、2型糖尿病とアテローム性脂質異常症の患者10,000人を対象としたPROMINENT試験によって解決されつつある。 9これら2つの重要な疑問に対する答えはまだ数年先のことであるが、SPPARMαのパラダイムは、修正可能な心血管リスクの残存に取り組む上で、臨床医に新たな希望を与えるものであることが、現在までのエビデンスから示唆されている。

その他にも未解決の問題がある。この新しいSPPARMαアゴニストは、フェノフィブラートでみられる糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、下肢切断などの微小血管合併症の残存リスクに対して利益をもたらすのか？ペマフィブラートが臨床的有用性をもたらす可能性のある適応症は、心代謝性疾患の範囲内に他にあるのだろうか？そして最後に、患者にとっても臨床医にとっても重要なことは、この新しいSPPARMα作動薬は安全なのか、ということである。

我々はエキサイティングな時代に生きている。PCSK9（プロテイン転換酵素サブチリシン／ケキシン9型）を標的とする新しい治療法が利用できるようになったことは、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を極めて低いレベルにすることが、今や実行可能で安全かつ効果的であることを意味する。しかし、このような非常に有効な治療法を用いても、高リスクの人は依然として心血管イベントの持続的なリスクにさらされている。 10,11 HDLを標的とした治療法の臨床試験に失望した後、私たちの焦点は、心血管リスクを残存させる重要な要因として、アテローム性脂質異常症、特に残存リポ蛋白の上昇に戻りつつある。我々はPROMINENTの結果を心待ちにしている。

参考文献

  1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia.Am J Cardiol 2008;102 Suppl 10:1K-34K。
    2. Bhatt DL、Steg PG、Miller Mら、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
    3. バウムSJ、ショルツKP。残存リスクに関する角の丸み：アテローム性動脈硬化性心血管病の二次予防におけるオメガ3多価不飽和脂肪酸治療に対するREDUCE-ITの意義。Clin Cardiol 2019. doi: 10.1002/clc.23220. [Epub ahead of print]
    4. 心血管系の転帰に対するフィブラートの効果：系統的レビューとメタアナリシス。Lancet 2010;375:1875-84.
    5. ルイスJS、ジョーダンVC。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）：抗発がんおよび薬剤耐性のメカニズム。Mutat Res 2005;591:247-63.
    6. Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター（SPPARMα）：次世代のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αアゴニスト。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82
    7. Fruchart JC, Santos RD, Aguilar-Salinas C et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMα) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential : A consensus statement from the International Atherosclerosis Society (IAS) and the Residual Risk Reduction Initiative (R3i) Foundation.Cardiovasc Diabetol 2019;18(1):71.
    8. Choi HD, Shin WG, Lee JY, Kang BC.脂質異常症患者におけるフィブラート単剤療法と比較したフィブラート-スタチン併用療法の安全性と有効性：メタ解析。Vascul Pharmacol 2015;65-66:23-30.
    9. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes（PROMINENT）試験の根拠とデザイン。Am Heart J 2018;206:80-93.
    10. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    11. Schwartz GG、Steg PG、Szarek Mら、アリロクマブと急性冠症候群後の心血管アウトカム。N Engl J Med 2018;379:2097-107.