R3i社説

PCSK9の10年を超えて：次は何か？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

脂質研究のこの10年は「PCSK9の10年」と広くみなされている。遺伝学的研究により、プロテイン転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）を標的とする新規治療薬の開発が推進され、その最初の治療薬が今年後半にも認可されそうである。 1,2
しかし、IMPROVE-ITやPCSK9阻害試験の予備的解析で示唆されているように、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールを現行のガイドライン目標値以上に低下させることは、さらなる有益性をもたらす可能性が高い、3-5このような有効な治療を行っても、高リスク患者、特にインスリン抵抗性に特徴的なアテローム性脂質異常症患者における心血管イベントの残存をなくすことはできない。

このような患者に残存する心血管リスクを軽減するために、今後どのような方法があるのだろうか？

特に、高比重リポ蛋白（HDL）コレステロールを標的とした治療が凋落した後では、おそらくトリグリセリド（TG）低下が次の10年の焦点となるだろう。ヒト遺伝学と初期の臨床研究を基礎として、その支持は蓄積されつつある。 6 現在では、TGは標的ではなく、TGリッチなアポリポ蛋白B含有リポ蛋白の上昇を示すマーカーであることが認識されている。利用可能な証拠は、しばしばレムナントと呼ばれるこれらの粒子に含まれる構造コレステロールがアテローム性を高めることを示唆している。

多くのアプローチが研究されている。以前の論説では、新規の選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター（SPPARM）の可能性について言及した。 7 別のアプローチとしては、TGを多く含むリポ蛋白の産生とクリアランスに重要な役割を果たすアポリポ蛋白CIII（アポCIII）を標的とすることが考えられる。実際、今月のフォーカス記事 8最近の遺伝子研究を裏付けるもの9.102型糖尿病患者において、ApoCIII、TGの上昇、冠動脈カルシウムスコアで測定される潜在性動脈硬化症の増加との関連が証明された。この患者群は、スタチン系薬剤を含むエビデンスに基づいた最善の治療にもかかわらず、高い心代謝リスクを維持していることから、アポCIII阻害の恩恵を受ける可能性が高い。

このように、残存心血管系リスクと闘うための治療的アプローチの探求は絶え間なく続いている。その焦点は脂質に関連した心血管リスクの残存だけに限定されているわけではない。炎症がアテローム血栓形成の全過程に関与していることを考えると，特異的ヒトモノクローナル抗体療法を用いたインターロイキン-1?Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study（CANTOS）では、高感度CRPなどの炎症性バイオマーカーが増加している安定冠動脈疾患患者を対象として、現在この可能性を検証している。11

我々は、心代謝リスクが高い患者に残存する高い心血管リスクについての認識を高めることに前進した。PCSK9は脂質研究における過去10年間のストーリーであったが、我々は、TGリッチリポ蛋白あるいはレムナントが、当然のことながら、次の焦点であると考えている。多くの新しいアプローチを用いた現在進行中の研究が、高リスク患者における脂質関連の残存心血管系リスクに対処するために臨床医が必要とするツールの特定に役立つことを願っている。

参考文献

  1. レパサ（エボロクマブ）の承認状況。http://www.drugs.com/history/repatha.html。
    2. プラルエント（アリロクマブ）の承認状況 http://www.drugs.com/history/praluent.html
    3. Cannon CP、Blazing MA、Giugliano RPら、急性冠症候群後のスタチン療法にエゼチミブを追加。N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    4. Robinson JG、Farnier M、Krempf Mら、脂質と心血管イベントの減少におけるアリロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015;372:1489-99.
    5. Sabatine MS、Giugliano RP、Wiviott SDら、脂質と心血管イベントの減少におけるエボロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015;372:1500-9.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
    7.Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（SPPARM）：次世代のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    8. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. 2型糖尿病患者における血漿アポリポ蛋白C-III値、トリグリセリド、冠動脈石灰化。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35: DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305415
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med.2014;371:32-41.
    10. Blood I, Crosby J, Peloso GM, et al; Tg, Hdl Working Group of the Exome Sequencing Project NHL.apoc3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。New Engl J Med.2014;371:22-31.
    11. Interleukin-1? 阻害と心血管イベントの再発予防：Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study（CANTOS）の根拠とデザイン。Am Heart J 2011;162:597-605.