R3i社説

2024年5月
残存リスクの低下：コレステロールと炎症の両方を低下させることがより望ましい
Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco
編集デスクから

脂質に焦点を当てた戦略としては、心血管リスクに関係するLDL-C以外の脂質を検討するため、多くの取り組みが行われてきた。HDLを標的とする治療により期待された成績が得られなかったことを受けて、トリグリセリド（TG、TGリッチリポ蛋白およびそのレムナントのマーカー）が治療標的の候補として再注目された4。このアプローチを支持するエビデンスが、疫学的研究および遺伝学的研究から相次いで得られた5。しかし、最近のアウトカム研究では決定的な結果が得られておらず、多くの議論が起きている。おそらく、これらの試験で得られた重要なメッセージは、LDLとは異なり、TG値の調節は複雑であるということである。新規のTG低下療法により、この難問について新たな情報が得られる可能性がある。

脂質以外では、炎症への注目が高まっている。残存する炎症リスクは、心筋梗塞後の局所炎症プロセスおよびアテローム性動脈硬化プラークの進展に影響を与える炎症活動に悪影響を及ぼすことにより、患者のアウトカムを左右する可能性がある6。残存心血管リスクにおける炎症の役割については、複数の大規模臨床試験からさらなる知見が得られている。カナキヌマブ（インターロイキン-1β阻害薬）を用いたCANTOS（Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study）試験7、ならびにコルヒチンを用いたCOLCOT（Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial）試験およびLoDoCo2（Low Dose Colchicine 2）試験8では、LDL-C値が十分に管理されている高リスク患者において、高感度C反応性蛋白（hsCRP）によって測定される炎症の抑制により心血管アウトカムが改善する可能性が示された。

炎症および高脂血症は、アテローム性動脈硬化の進展を相乗的に促進するため9、残存リスクのこれらの構成要素を両方とも標的とすれば、さらなるベネフィットが得られると予想される。実際、今月号のFocusで取り上げた報告では、そのような結論が得られている。過去の解析では、ガイドラインに基づく治療（スタチン治療を含む）下の30,000例以上のアテローム性動脈硬化患者を対象とした解析において、hsCRPが心血管リスクの予測因子として重要であることが示された(10)。その後に実施された研究では、13,000例以上のスタチン不耐患者を対象としたCLEAR-Outcomes試験（Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen Outcomes Trial）のデータベースを用いて、心血管リスクの予測因子としての炎症および高脂血症の相対的な影響が検討された11。その主な結果として、hsCRPにより検出される炎症は、高脂血症（LDL-Cまたはnon-HDL-Cとして検出）と同程度またはそれ以上に強力な心血管イベントの予測因子であった。したがって、LDL-CのみならずhsCRPについても、「lower is better（下げるほどよい）」が当てはまる。

最近の臨床試験により蓄積された知見から、残存心血管リスクが多因子性であることが明らかになっている。将来的には、炎症を標的とする治療と最適な脂質低下療法の併用が、残存心血管リスクを低下させるための治療戦略の中心となる可能性が高い。

参考文献

  1. GBD 2017 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 359 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2018;392:1859–922.
    2. Timmis A, Vardas P, Townsend N, et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. Eur Heart J 2022;43:716-99.
    3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42:3227-337.
    4. Libby P. Triglycerides on the rise: should we swap seats on the seesaw? Eur Heart J 2015;36:774-6.
    5. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-63.
    6. Matter MA, Paneni F, Libby P, et al. Inflammation in acute myocardial infarction: the good, the bad and the ugly. Eur Heart J 2024;45:89–103.
    7. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
    8. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497–505.
    9. Ridker PM. Targeting residual inflammatory risk: The next frontier for atherosclerosis treatment and prevention. Vascul Pharmacol 2023:153:107238.
    10. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomized trials. Lancet 2023;401:1293–301.
    11. Ridker PM, Lei L, Louie MJ, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among 13970 contemporary high-risk patients with statin intolerance. Circulation 2024;149:28–35.