R3i社説

残留リスク論争の火種：LDL-Cを下げるか、残留コレステロールを下げるか？
ミシェル・エルマンス教授、ピエール・アマレンコ教授、ジャン＝シャルル・フルシャール教授、ジャン・ダヴィニョン教授

PCSK9阻害が他の検討事項を曇らせているのだろうか？

今月の論説は、心血管リスクの残存を標的とする最適なアプローチをめぐる議論の両論をまとめたものである。

一方では、最近発表された2つの論文 1,2 今月のFocusで取り上げた研究により、PCSK9阻害による心血管リスクの残存抑制の可能性への期待が高まった。両試験とも、PCSK9を標的とするモノクローナル抗体療法を、最大耐用量のスタチン療法に加えて行うことにより、LDL-Cが約60％低下するという極めて安定した結果を示している。さらに、治療開始1年後には、このLDL-C低下率は主要心血管イベントの約50％減少につながった。さらに、PCSK9阻害は、リポ蛋白（a）を含む他のアテローム性アポリポ蛋白B含有脂質にも影響を及ぼすことが関係している、 3心血管系リスクの残存の一因であることが示唆されている。4

その一方で、LDL-C以上に心血管リスクの残存に重要な寄与をしているのは残存コレステロール*であるという見解に対する支持も高まっている。今月のLandmarkでは、Varboら（2015年）が、虚血性心疾患（および心筋梗塞）のリスクは、段階的に増加する非空腹時レムナントコレステロールとLDL-C濃度で同様に増加するのに対し、非空腹時レムナントコレステロールのみが全死亡リスクの増加と関連していることを示している。 5 この報告には多くの方法論的な長所があり、特にサンプルサイズが大きいこと、集団が均質であること（被験者はすべて白人でデンマーク系）などが挙げられる。したがって、残存コレステロールを標的とすることは、残存心血管系リスクを減少させる最適なアプローチを提供する可能性がある。

この2つの戦略をどのように区別するのか？決定的なアウトカム研究の結果がない以上、これは今のところ不可能である。しかし、低濃度の残存コレステロールやLDL-Cに生涯さらされることの寄与を考慮することで、おそらく何らかの洞察を得ることができるであろう。PCSK9阻害の可能性についての賞賛とともに、デンマークのグループから得られたデータに注目すべきである。 6 は、LDL-C値を12％低下させるPCSK9機能喪失変異体の保有は、虚血性血管疾患のリスクを10％低下させることを示した。対照的に、同じグループからのデータでは、APOC3変異体の保有はトリグリセリドの39-44％の減少と虚血性心疾患のリスクの40％の減少と関連していた。しかし、これを正式に検証するためには、残存コレステロールを特異的に標的とする介入が必要である。現在進行中のアポCIIIアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する研究がその鍵となるかもしれない。

心血管リスクの残存は、これまで以上に重要である。残存リスク低減イニシアチブは、現在進行中のPCSK9阻害薬によるアウトカム研究の結果、およびアポCIIIアンチセンス薬による臨床試験の結果によって、この議論が最終的に審議されることを期待している。

* 残留コレステロールとは、空腹時には超低比重リポ蛋白と中比重リポ蛋白からなるトリグリセリドを多く含むリポ蛋白、非空腹時にはこれら両リポ蛋白とカイロミクロン残留物からなるリポ蛋白に含まれるコレステロールのことである。総コレステロール-LDL-C-HDL-Cで計算される。

参考文献

  1. Sabatine M、Giugliano R、Wiviott S、他：脂質と心血管イベントの減少におけるエボロクマブの有効性と安全性。New Engl J Med 2015; Published online 15 March, DOI:10.1056/NEJMoa1500858.
    2. Robinson J, Farnier M, Krempf M et al; Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events.New Engl J Med 2015; オンライン版3月15日発行, DOI: 10.1056/MEJMoa1501031
    3. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. PCSK9モノクローナル抗体エボロクマブ（AMG 145）によるリポ蛋白（a）の減少：4つの第II相試験における1,300人以上の患者のプール解析。J Am Coll Cardiol 2014;63:1278-88.
    4. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP et al. リポ蛋白（a）濃度、ロスバスタチン治療、残存血管リスク：JUPITER試験（Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）の解析。Circulation 2014;129:635-42.
    5. Varbo A, Freiberg J, Nordestgaard B. 90,000人の一般集団における心血管疾患および全死因死亡の寄与因子としての極端な非朝食残留コレステロール vs 極端なLDLコレステロール。Clin Chem2015;61:533-543.
    6. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.