R3i社説

個別化医療の信条である治療の最適化
ミシェル・エルマンス教授、ピエール・アマレンコ教授、ジャン＝シャルル・フルシャール教授

心血管疾患（CVD）は世界的な負担を増大させている。急性冠動脈疾患の罹患率や死亡率は、新しい治療アプローチによって間違いなく減少しているが、慢性虚血性心疾患や心不全の平均余命の延びは、医療システムや社会全体に大きな影響を与えている。欧州連合（EU）では、CVDが経済に与える年間コストは2100億ユーロであり、その約半分は医療費、26％は生産性の低下、21％はCVD患者のインフォーマルなケアによるものである。CVDは2,600万人以上の障害調整生存年（DALY）を喪失させており、これは全DALYの約5分の1に相当する。 1コスト意識の高い医療制度では、人口の高齢化と心代謝性疾患の有病率の増加により、CVD管理に対する新たなアプローチが必要とされている。

個別化医療は、最も恩恵を受ける可能性の高い患者を特定し、その患者に合った治療を提供する手段である。個別化医療の概念は1990年代後半から議論されてきたが、臨床的に現実のものとなったのは、新しい技術の出現によるものである。このアプローチは、患者を広範な治療戦略で管理するのではなく、患者固有の特徴に従って管理すべきであることを認識するものである。このアプローチを採用することで、患者のサブポピュレーションをより適切に定義することが可能となり、その結果、さまざまな治療法を最適に使用することができるようになり、医療費削減に貢献することができる。

心血管リスクの残存は、個別化された心血管医療の概念を包含している。当初は脂質関連の心血管残存リスクに焦点が当てられてきた； 2 しかし、最近の臨床試験により、残存心血管系リスクの種類を分類するための新たな知見が得られている。FOURIER（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）とCANTOS（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）の両試験は、それぞれコレステロール関連あるいは炎症関連の残存心血管系リスクを定義するのに役立っている。 3,4 しかし、すべての新規治療と同様に、費用面は依然として治療へのアクセスを決定する大きな問題である。専門家グループは、高リスク患者における残存低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の負担を考慮して、PCSK9モノクローナル抗体療法を慎重に使用できるようにするための実際的なガイダンスを提供している。 5しかし、この治療法に関する未知の疑問の一つは、LDL-C低下反応における個人間のばらつきの程度である。実際、スタチン治療による反応のばらつきと、このばらつきが臨床転帰にどのような影響を及ぼすかが注目されるようになったのは、ごく最近のことである。6

新規治療薬の使用が最適化されていることを確認する理想的な手段は、関連する生化学的パラメーターを測定する簡単な1回限りの血液検査である。今月のLandmarkは、このようなアプローチの一例となるCANTOSの分析結果を紹介する。 7 簡単に述べると、CANTOS試験の目的は、カナキヌマブが最も心血管ベネフィットをもたらす患者を定義することであった。CANTOS患者は、ベースラインではスタチン集中療法によりLDL-C値は十分にコントロールされていたが、高感度CRP（hs-CRP）値が2mg/L以下（ベースラインでは中央値4.2mg/L）で定義されるように、炎症性の心血管リスクが残存していた。Landmarkの報告（7）では、患者のベースライン特性（年齢、性別、糖尿病、喫煙の有無、肥満度、hs-CRP、脂質濃度［LDL-C、トリグリセリド、高比重リポ蛋白コレステロール］など）は、カナキヌマブ治療が有益である可能性の高い患者群を規定しなかった。対照的に、カナキヌマブ初回投与から3ヵ月後の治療中のhs-CRP値は有益であった。hs-CRP値がより低下した患者（すなわち、3ヵ月後のhs-CRP値 <2mg/L）では、主要評価項目が25％減少し、全死因および心血管死が31％減少した。しかし、奏効率が低い患者（すなわち、3ヵ月後のhs-CRPが2mg/L以下）では、カナキヌマブによる有意な利益は得られなかった。著者らは、単回投与から3ヵ月後のhs-CRP値を測定することにより、臨床医はこの治療が有効である可能性の高い患者を区別することができ、個別化された心血管治療戦略と一致することを提案した。

しかし、CANTOSとFOURIERで示されたように、これらの高リスク患者の一部は、炎症リスクとLDL-C値が十分に管理されているにもかかわらず、心血管イベントを経験し続けている。3,4このことは、心血管リスクを残存させる要因が他にもあることを示唆している。今月のFocusでは、メカニズム研究、遺伝学的研究、観察研究から得られた多くのエビデンスによって支持されている、残存コレステロールに焦点を当てる(8.9)。残存心血管系リスクの分類がさらに進めば、間違いなく管理が改善され、心血管系イベントが減少するであろう。

参考文献

  1. Wilkins E、Wilson L、Wickramasinghe Kら（2017）。欧州心臓血管疾患統計2017。ヨーロッパ心臓ネットワーク、ブリュッセル。
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. 2013年における残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol.2014 Jan 24;13:26.
    3. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. 動脈硬化性疾患に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。N Engl J Med 2017; 377:1119-31.
    5. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia.Eur Heart J 2017; doi: 10.1093/eurheartj/ehx549.[Epub ahead of print].
    6. Ridker PM，Mora S，Rose L；JUPITER Trial Study Group。高強度スタチン治療後のLDLコレステロール低下率：ガイドラインおよび新たな脂質低下薬の処方に対する潜在的意味合い。Eur Heart J;37:1373-9.
    7. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM et al. カナキヌマブ治療後の心血管イベント減少とCRP減少の関係：CANTOS無作為化対照試験からの二次解析。Lancet 2017; doi: 10.1016/S0140-6736 1732814-3.[Epub ahead of print].
    8. Wulff AB、Nordestgaard BG、Tybjærg-Hansen A. APOC3機能喪失変異、残存コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、心血管リスク。137,895人の仲介とメタ解析。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018; DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310473[Epub ahead of print].
    9. Dallinga-Thie GM、Kroon J、Borén J、Chapman MJ。トリグリセリドに富むリポ蛋白とレムナント：治療の標的？Curr Cardiol Rep 2016;18 7:67.