R3i社説

中性脂肪：潮目が変わった
ミシェル・エルマンス教授、ピエール・アマレンコ教授、ジャン＝シャルル・フルシャール教授、ジャン・ダヴィニョン教授

Residual Risk Reduction Initiative（R3i）は、スタチンを含む現在の標準治療に従って管理されている患者において、脂質関連心血管系残存リスクのドライバーであるアテローム性脂質異常症、トリグリセリド上昇および高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）低下を標的とすることを長年提唱してきた。1過去において、研究はHDL-Cに焦点が当てられていたが、これは後に欠陥のある推定であることが示された、2,3HDL-Cは心血管リスクの因子というよりもむしろマーカーである可能性が高いことを示唆している。

2009年、新興リスク要因共同研究（Emerging Risk Factors Collaboration）（20094 では，HDL-Cや他の脂質で調整すると，トリグリセリドと心血管リスクとの関連が消失することが示された。その後，中性脂肪に再び注目が集まっている。トリグリセリド，より具体的にはトリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）とその残渣が心血管系のリスクと実際に関連していることを示すエビデンスが増えてきている。疫学的研究、遺伝学的研究、メンデル・ランダム化研究などから得られた知見は、トリグリセリド（TRLとその残基）の上昇が心血管リスクに関連するという主張を支持している。 5-11最近では、CIRCS（Circulatory Risk in Communities Study）がある、12 今月のフォーカスで取り上げた研究では、日本人男女において非空腹時トリグリセリドが虚血性心血管疾患のリスクを予測することが示され、欧米人とアジア人の両方の集団にエビデンスベースが拡大された。Emerging Risk Factors Collaborationと他の研究およびメタアナリシスとの間の明らかな相違は、TRL粒子の大きさ、組成およびアテローム性という点での不均一性に関連している可能性がある。

実際、トリグリセリドの役割についての再考は、今月の「文献からのニュース」で取り上げたように、文献の中でまさに「今月のフレーバー」である。最近の総説では 13-15 心血管系疾患におけるTRLの役割を再考することが求められている。実際、KhetarpalとRader（2015）は次のように述べている。 14 遺伝学的研究からの洞察は、主要なトリグリセリド調節経路、特にリポ蛋白リパーゼが関与する経路と冠動脈疾患リスクとの因果関係について説得力のあるケースを作り出している。リビー（2014年） 15はまた、TRLはリポ蛋白に影響を及ぼすメカニズム以外にも、炎症経路や血栓経路など、多くのメカニズムを介してアテローム性動脈硬化を促進する可能性があると論じている。

現在、中性脂肪と心血管リスクとの関連を支持する多くのエビデンスが存在するが、その確証を得るには、上昇した中性脂肪を標的とすることで心血管転帰が改善するかどうかが問われることになる。そのため、TRLの代謝に影響を及ぼす主要なターゲットに作用する新規薬剤の開発が活発化している。アポリポ蛋白C-III（apoC-III）に再び注目が集まっている、 16 アポC-IIIは独立した危険因子であると同時に、中性脂肪代謝の重要な調節因子でもある。さらに、アポC-IIIレベルの上昇はメタボリックシンドロームや2型糖尿病と関連している。アポC-IIIを標的とするアンチセンス・オリゴヌクレオチドはすでに臨床開発段階にあり、現在進行中の臨床試験の結果が注目される。 17また、中性脂肪代謝を標的とした遺伝子治療の将来性についても、胸躍る可能性がある。18

R3iは、このような進展が治療上重要な意味を持つと信じている。中性脂肪に対する潮流は変わりつつある。トリグリセリドを特異的に標的とすることで、低比重リポ蛋白コレステロールの目標値を達成した患者に残存する心血管リスクを効果的に低減できる可能性がある。臨床研究によって裏付けられれば、このような新規の治療法は、将来のスマートな生物学的抗動脈硬化療法を提供することになる。

参考文献

  1. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    2. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL et al.集中的なスタチン治療を受けているHDLコレステロール値の低い患者におけるナイアシン。N Engl J Med 2011;365:2255-67.
    3. HPS2-THRIVE共同研究グループ。ERナイアシン/ラロピプラントの高リスク患者25 673例を対象としたHPS2-THRIVE無作為化プラセボ対照試験：試験デザイン、事前に特定した筋肉および肝臓のアウトカム、試験治療中止の理由。Eur Heart J 2013;34:1279-91.
    4. Emerging Risk Factors Collaboration、Di Angelantonio E、Sarwar N、Perry Pら、主要脂質、アポリポ蛋白、血管疾患リスク。JAMA 2009;302:1993-2000.
    5. Nordestgaard BG、Benn M、Schnohr P、Tybjaerg-Hansen A. 男女における非空腹時トリグリセリドと心筋梗塞、虚血性心疾患、死亡のリスク。JAMA。2007; 298: 299-308.
    6. 一般集団における非空腹時トリグリセリド、コレステロール、虚血性脳卒中。Ann Neurol 2011;69:628-34.
    7. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    8. Thomsen M, Varbo A, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG.低不食トリグリセリドと全死亡率の低下：メンデルランダム化研究。Clin Chem 2014;60:737-46.
    9. トリグリセリドを介する経路と冠動脈疾患：101の研究の共同解析。Lancet 2010;375:1634-9.
    10. Jørgensen AB1, Frikke-Schmidt R, West AS, Grande P, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction.Eur Heart J 2013;34:1826-33.
    11. トリグリセリドと心血管疾患：米国心臓協会からの科学的声明。Circulation 2011;123:2292-333.
    12. 磯博之、今野博之、山岸和彦、他；CIRCS Investigators.日本人男女における空腹時および非空腹時トリグリセリドと虚血性心血管疾患リスク：Circulatory Risk in Communities Study（CIRCS）。Atherosclerosis 2014;237:361-8.
    13. Tenenbaum A, Klempfner R, Fisman EZ.高トリグリセリド血症：あまりにも長い間、不当に無視されてきた主要な心血管危険因子 Cardiovascular Diabetology 2014, 13:159.
    14. Khetarpal SA、Rader DJ。トリグリセリドに富むリポ蛋白と冠動脈疾患リスク。ヒト遺伝学からの新たな洞察。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015[Epub ahead of print].
    15. Libby P. 上昇するトリグリセリド：シーソーの座席を入れ替えるべきか？ユーロハートJ 2014 [Epub ahead of print]
    16. ハフMW、ヘーゲルRA。アポリポ蛋白C-III：脂質薬物標的のために未来に戻る。Circ Res 2013;112:1405-8.
    17. アポリポ蛋白C-IIIのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害は、げっ歯類、非ヒト霊長類、ヒトにおいて血漿トリグリセリドを減少させる。Circ Res 2013;112:1479-90.
    18. Huynh K. 遺伝子治療：中性脂肪を低下させるアポックIIIの標的化。Nat Rev Cardiol 2014 [Epub ahead of print]