REDUCE-ITによるさらなる洞察：心血管イベント総数への影響

2020年3月19日
イコサペントエチルは、バックグラウンドでスタチン治療を受けている2型糖尿病およびトリグリセリド上昇のある患者において、一次エンドポイントイベントおよび全一次エンドポイントイベントの負担を軽減した。
Bhatt DL、Steg PG、Miller Mら、総虚血イベントに対するイコサペントエチルの効果。REDUCE-ITより。J Am Coll Cardiol 2019;73:2791’Äì802.

研究概要

目的 イコサペントエチルの虚血イベント（初回イベントとそれ以降のイベント）に対する効果を評価し，試験集団全体における虚血イベントの総負担をより明確にすること。
研究デザイン： 二重盲検プラセボ対照無作為化試験。患者をイコサペントエチル4g/日（1回2g、1日2回食事とともに、n=4,089）とプラセボ（n=4,090）に1：1で無作為に割り付けた。
研究集団 トリグリセリド（TG）135mg/dL以上、<500mg/dL（ベースライン中央値216mg/dL）、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール>40mg/dL以上100mg/dL未満（ベースライン中央値75mg/dL）、アテローム性動脈硬化症（冠動脈、脳、末梢）の既往があるか、糖尿病およびその他の心血管危険因子を有するスタチン治療患者8,179例。
主要変数： – 一次エンドポイント：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院の複合からなる虚血性イベントの総計（すなわち、初回＋その後）
– 主要二次エンドポイント：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の総計（すなわち、初回＋その後）。
方法： 複数の統計モデルを用いたREDUCE-ITの事前規定解析。心血管イベントの発生率と発生率比を算出する二項回帰モデルが主要な事前規定解析であった。補助的な事前規定解析としては、修正Wei-Lin-Weissfeld法（最初のイベント、2回目のイベント、3回目のイベント発生までの時間に関するハザード比を算出）、および全イベントをモデル化するためのCox比例ハザードを用いたAndersen-Gillモデルがあった。

結果

一次エンドポイントイベントは合計2,909件で、1,606件（55.2％）が初回イベント、1,303件（44.8％）が追加イベントであった。イコサペントエチル4g/日投与は総イベントの有意な減少と関連していた（表1）。

 

表1. 一次および二次主要事象に対するイコサペントの影響
治療 率（1,000患者年当たり） 率比（95％信頼区間）, P
プライマリー
イコサペントエチル 61 0.70 (0.62～0.78); p<0.0001
プラセボ 89
キー・セカンダリー
イコサペントエチル 32 0.72（0.63～0.82）; p< 0.0001
プラセボ 44
著者の結論 スタチン治療を受けているトリグリセリド高値の心血管疾患または糖尿病患者において、イコサペントエチルは初回、2回目以降、および全虚血イベントの負担を大幅に減少させることが複数の統計モデルによって証明された。

コメント

アテローム性動脈硬化性心血管病（ASCVD）患者を対象とした脂質低下療法を含む心血管アウトカム試験では、従来、非致死的または致死的なイベントが最初に起こるまでの期間を主要評価項目として選択してきた。しかし、心血管イベントの再発が患者、臨床医、医療資源に与える影響を考慮していないため、高リスクおよび超高リスク患者におけるASCVDの総負担を表すには、初回イベント発生までの期間が最適でない可能性がある。したがって、PCSK9阻害薬を含むような主要なアウトカム研究において、心血管イベントの総発生に対する治療効果を考慮することが支持されつつある1,2。これはひいては、患者の入院やASCVDイベントの再発の障害の指標によって測定されるような疾患の負担のより良い推定を提供することになる3。

REDUCE-ITにおいて、イコサペントエチル4g/日の投与は、主要エンドポイントにおいて25％の有意な相対リスク低下と4.8％の絶対リスク低下に関連した。主要な副次的エンドポイントに対する影響も同様であった（相対的リスク26％減少、絶対的リスク3.6％減少）4。今回の解析では、REDUCE-ITの研究者らは虚血性イベントの総数に対する治療効果を定量化した。この解析の結果、イコサペントエチル4g/日投与は総虚血イベントの負荷を有意に減少させることが示された。さらに、冠動脈、脳、致死的、非致死的イベント、血行再建術などさまざまなエンドポイントにおける有効性のエビデンスは、TG低下のみが原因であるとは考えられず、REDUCE-ITにおけるicosapent ethylの複数の作用機序の関与を支持するものであった。

参考文献

1.Murphy SA, Pedersen TR, Gaciong ZA, et al. 心血管疾患患者における総心血管イベントに対するPCSK9阻害薬エボロクマブの効果：FOURIER試験の事前規定解析。JAMA Cardiol 2019;4:613-9.

2.Szarek M、White HD、Schwartz GG、他：アリロクマブは非致死的心血管イベントと致死的イベントの合計を減少させる：ODYSSEY OUTCOMES試験。J Am Coll Cardiol 2019;73:387-96.

3.Szarek M, Steg PG, DiCenso D, et al. ODYSSEY OUTCOMES試験において、アリロクマブは総入院を減らし、生存日数と退院日数を増加させた。Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2019;12(11):e005858.

4.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.

キーワード トリグリセリド、REDUCE-IT、イコサペントエチル、心血管イベント、特定化前解析