CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid[ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) OutCOMES: スタチン不耐性の高リスク患者におけるベムペド酸の役割

6 2023年7月

スタチン治療に耐えられない高リスク患者において、ベムペド酸による低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下が、主要な有害心血管イベントを減少させた。

Nissen SE、Lincoff AM、Brennan Dら：スタチン不耐性患者におけるベンペド酸と心血管転帰。N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2215024

研究概要

目的	一次予防または二次予防が臨床的に適応であるが、ガイドラインで推奨されている用量のスタチン療法を受けることができないか、または受けたくない患者において、有害心血管イベントに対するベムペド酸の効果を検討すること。
試験デザイン：	二重盲検無作為プラセボ対照試験。
研究対象者：	二次予防患者または高リスクの一次予防患者で、スタチン治療を受ける意思がないか、または受けることができない患者。すべての患者はスタチン不耐容であるという情報を文書で提出した。他の脂質低下療法（エゼチミブ、ナイアシン、胆汁酸樹脂、フィブラート系薬剤、proprotein convertase subtilisin-kexin type 9阻害薬）は許可された。
主な研究変数	– 一次エンドポイント：主要有害心血管イベント（MACE）の4成分複合（心血管系の原因による死亡、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術と定義） – 主要二次エンドポイント：心血管系の原因による死亡、非致死的脳卒中、非致死的MIの3成分複合、致死的または非致死的MI、冠動脈血行再建術、致死的または非致死的脳卒中、心血管系の原因による死亡、あらゆる原因による死亡。
方法：	4週間のランインフェーズ（単盲検プラセボ）を完了した適格患者は、ベムペド酸（180mg1日1回）の経口投与群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。6ヵ月後、患者のLDL Cがベースライン値より25％以上高かった場合、中央検査室から治験責任医師に連絡があった。患者には健康的な食事のガイドラインについてカウンセリングを行い、すべての脂質調整薬を服用するよう注意を促した。再検査でLDL-C値が基準値を超えていた場合、治験責任医師は標準治療と地域のガイドラインに従って脂質低下レジメンを調整することを許可された。

結果

この研究では、13,970人の患者を無作為にベムペド酸投与群（n=6992）とプラセボ群（n=6978）に割り付けた。両群のベースラインの特徴は類似していた（平均年齢65.5歳、女性48％、糖尿病46％、心血管イベント既往70％）。全体として、3174例（23％）がスタチンを服用しており、1612例（11.5％）がエゼチミブを服用していた。ベースライン時の平均LDL-C値は139mg/dL（3.59mmol/L）であった。

患者の追跡期間は中央値で40.6ヵ月であり、治療期間は各群で同程度であった。

ベムペド酸の投与は6ヵ月後にLDL-Cを21.1％または29.2mg/dL（プラセボで補正）低下させ、心血管死、非致死的脳卒中、非致死的MI、致死的または非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術の主要3項目アウトカムであるMACEの相対リスクを有意に低下させた（表1）。ベムペド酸による治療は、致死的または非致死的脳卒中、心血管系の原因による死亡、全死亡のリスクを有意に減少させなかった。ベンペド酸の忍容性は良好であり、筋骨格系の有害事象を含む有害事象による中止はプラセボと同程度であった。

表1.主要アウトカムおよび主要副次アウトカムに対するベメプド酸の効果

転帰, n (%)	ベンペド酸	プラセボ	ハザード比（95％CI）	p値
プライマリー	819 (11.7%)	927 (13.3%)	0.87（0.79～0.96）	0.004
主な副次的エンドポイント
心血管死、非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞	575 (8.2%)	663 (9.5%)	0.85（0.76～0.96）	0.006
致死的／非致死的MI	261 (3.7%)	334 (4.8%)	0.77（0.66〜0.91）	0.002
冠動脈血行再建術	435 (6.2%)	529 (7.6%)	0.81（0.66～0.91）	0.001

著者らの結論

スタチン不耐容患者において、ベムペド酸投与はMACE（心血管系の原因による死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術）のリスク低下と関連していた。

コメント

スタチン治療は、その有効性と心血管イベントの減少が証明されていることから、LDL-C値が高値の高リスク患者の管理の第一選択薬である(1,2)。しかし、高リスク患者の一部はスタチン（低用量でも）に耐えられず、臨床転帰に影響を及ぼす(3,4)。ATP-クエン酸リアーゼの阻害剤であるベンペド酸は、肝臓では活性化されるが骨格筋では活性化されないプロドラッグであり、筋肉関連の有害事象のリスクを低下させる(5)。以前の研究では、ベムペド酸による治療はLDL-C値を最大28％低下させることが示された(6-9)。しかし、このLDL-C値の低下が心血管イベントの減少につながるかどうかは不明であった。

CLEAR-OUTCOMESの結果は、スタチン不耐容のLDL-C値上昇患者において、ベムペド酸が心血管イベントを有意に減少させることを示している。したがって、本試験の結果は、スタチン治療に耐えられない、あるいは耐えようとしない高リスク患者におけるLDL-C値上昇の管理において、ベムペド酸がエビデンスに基づいた経口治療の選択肢であることを確認することにより、ガイドライングループに情報を提供するものである。

参考文献

1.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines.Circulation 2019; 139: e1082-e1143.
2.Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J 2020;41:111-188.
3.Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy – European Atherosclerosis Society Consensus Panel statement on assessment, aetiology and management.Eur Heart J 2015; 36: 1012-1022.
4.Serban MC, Colantonio LD, Manthripragada AD, et al. スタチン不耐性と心筋梗塞後の冠動脈性心イベントおよび全死亡リスク。J Am Coll Cardiol 2017:69:1386-1395.
5.Biolo G, Vinci P, Mangogna A, et al. Mechanism of action and therapeutic use of bempedoic acid in atherosclerosis and metabolic syndrome.Front Cardiovasc Med 2022;9:1028355.
6.Thompson PD, Rubino J, Janik MJ, et al. スタチン不耐容患者における高コレステロール血症治療へのETC-1002の使用。J Clin Lipidol 2015; 9: 295-304.
7.Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. LDLコレステロールを低下させるベムペド酸の安全性と有効性。N Engl J Med 2019;380:1022-1032.
8.Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. 心血管疾患高リスク患者における最大耐容スタチンに追加したベムペド酸 vs プラセボの低比重リポ蛋白コレステロールに対する効果：CLEAR Wisdom無作為化臨床試験。JAMA 2019; 322: 1780-1788.
9.Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, et al. 高コレステロール血症でスタチン不耐性の患者におけるベムペド酸の有効性と安全性。J Am Heart Assoc 2019; 8: e011662-112.

キーワード

ベンペド酸；スタチン不耐性；CLEAR OUTCOMES；心血管イベント