残留コレステロールと心血管転帰を関連付けるより多くの証拠

2023年9月26日
90万人以上の被験者を含むこのメンデルランダム化研究では、残存コレステロールと心血管系の転帰との間に遺伝的因果関係があることが示された。

動脈硬化性心血管系の転帰に対する残留コレステロールの独立因果関係：メンデルランダム化研究。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2023; doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319297.

 

研究概要
目的 冠動脈疾患（CAD），心筋梗塞（MI），脳卒中リスクを予測するための残留コレステロールの因果関係を調べること。
研究デザイン メンデル無作為化試験
研究集団： CARDIoGRAMplusC4Dコンソーシアム（Coronary Artery Disease Genome-Wide Replication and Meta-Analysis Plus the Coronary Artery Disease Genetics）、Metastrokeコンソーシアム、GLGC（Global Lipids Genetics Consortium）における958 434人の被験者の複合サンプルのデータ。
一次変数： – 心血管アウトカム（CAD、MI、脳卒中と定義
方法 本研究では、残存コレステロールと低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の一塩基多型を遺伝学的指標として用い、これらの脂質と心血管転帰との関連を検討した。
結果

CAD、MI、脳卒中のリスクに対する残存コレステロールの有意な因果効果は認められたが、pleiotropyの証拠は認められなかった。残存コレステロールが1標準偏差（SD）増加するごとに、CADまたはMIのリスクは50％以上増加し、この効果はLDL-Cの効果とは独立していた。

 

さらに、この研究では、残存コレステロールの遺伝的抑制に伴う生涯にわたる低い残存コレステロール値が、心筋梗塞リスクを40％相対的に減少させることが示された。

表1. 残存コレステロール1SD上昇あたりの心血管系転帰への影響
著者結論：
この大規模メンデルランダム化研究により、残存コレステロールと心血管転帰との間に強固な遺伝的因果関係があることが示された。CADとMIに対する影響はLDLコレステロールとは無関係である。残存コレステロールの早期スクリーニングは、残存コレステロールの長期抑制とともに、今後の治療介入の焦点となるべきである。

コメント

この研究は、トリグリセリドに富む残余リポ蛋白質粒子に含まれるコレステロールである残余コレステロールの上昇と心血管系の転帰との間に因果関係があることを示す蓄積された証拠を追加するものである。Copenhagen General Population StudyおよびCopenhagen Ischemic Heart Disease Studyから得られたこれまでの観察データおよび遺伝学的データによると、LDL-Cと比較して、非空腹時レムナントコレステロールが1mmol/L上昇するごとにアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）転帰のリスクがより高くなることが示された（1,2）。さらに、残存コレステロールの上昇は死亡リスクの上昇と関連していた(3)。これらのデータは、残存コレステロールがアテローム性動脈硬化症に重要な役割を果たしていることを示したメカニズム研究によって支持されている。本研究は、残存コレステロールと心血管系の転帰との間に遺伝的因果関係があり、LDL-Cとは無関係に心筋梗塞またはCADのリスクと関連があることを示す強固な証拠を追加した。

残存コレステロールがASCVDの危険因子である可能性が高いことはエビデンスによって裏付けられているが、その測定法や治療法については不明確な点が多い(4)。例えば、残存コレステロールの計算値はLDL-Cの測定精度に依存しており（5）、残存コレステロールを直接測定するためのアッセイにはさらなる評価が必要である（4）。さらに、最近の臨床試験では相反する結果が得られており、治療上どのように残存コレステロールを標的とするのが最良なのか混乱が生じている(6-8)。高リスク患者における残留コレステロール測定の妥当性を検証し、最も適切な治療法を定義するためには、さらなる研究が必要である。

参考文献 1.Nordestgaard BG。Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology.Circ Res 2016;118:547-63.
2.Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013; 61:427-36.
3.Jepsen AM, Langsted A, Varbo A, Bang LE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG.5414人の虚血性心疾患患者において、残存コレステロールの増加が全死亡の残存リスクの一部を説明している。Clin Chem 2016; 62:593-604.
4.Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J 2021; 42:4791-806。
5.アテローム性動脈硬化性心血管病の独立した予測因子としての血清低密度リポ蛋白コレステロールとトリグリセリドリッチレムナントコレステロールの測定：可能性と限界。
6.Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. 心血管リスクを低下させるペマフィブラートによるトリグリセリド低下。N Engl J Med 2022; 387: 1923-34.
7.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019; 380: 11-22.
8.Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. 高用量オメガ3脂肪酸vsコーン油の心血管リスクの高い患者における主要有害心血管イベントに対する効果：STRENGTH無作為化臨床試験。JAMA 2020; 324: 2268-80.
キーワード 残存コレステロール、メンデルランダム化、アテローム性動脈硬化性心血管疾患