リスク評価におけるリポ蛋白(a)

リポ蛋白(a) [Lp(a)]は心血管転帰の独立した危険因子としてよく認識されている。しかし，Lp(a)を測定することによって，現在の予測モデルで用いられている従来の危険因子を超えて死亡率のリスク層別化が改善されるのか，あるいは心血管リスクの程度によって予後予測価値が異なるのかは不明である。第3回米国国民健康栄養調査（NHANES III、1988～1994年）のデータを用いたこの解析では、2019年までの死亡率追跡調査により、これらの疑問を解決しようとした。

全体として、55,050,155件（重み付けなし4,707件）の調査記録のデータが評価され、心血管系リスクを低リスク群（N=4,052,849）、境界域中間群（N=22,670,568）、高リスク群（N=28,326,737）に層別化した成人を表していた。平均追跡期間22.4年の間に、17,301,805人の全死因死亡と4,965,456人の心血管死があった。Lp(a)高値は、従来の危険因子で調整した後、特に高リスク者において、全死因死亡率および心血管死死亡率の増加と有意に関連していた。このグループでは、Lp(a)>75mg/dLの人は、全死亡のリスクが25％高く、心血管死のリスクが21％高かった。これらの関連はベースラインの心血管リスクのレベルに関係なく認められた。

これらの所見を総合すると、Lp(a)測定を心血管系リスク評価に組み込むこと、特に従来の心血管系リスクが高い患者に対して行うことが支持される。

Al-jarshawi M, Chew N, Bonaca MP, et al. 伝統的な心血管リスクの連続体にわたる全死因死亡率および心血管死亡率に対するリポ蛋白（a）の付加的予後予測値：NHANES III（1988-1994）の解析と2019年までの追跡。Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag037.

キーワードリポ蛋白（a）；心血管リスク評価；心血管死亡率；全死亡率

DA VINCI：脂質目標達成改善のためにトリグリセリドを標的とする

DA VINCI研究の新たな解析は、非高密度リポ蛋白コレステロール(non-HDL-C)目標の達成率を向上させるための優先事項の一つとして、トリグリセリド(TG)に富むリポ蛋白を標的とすることに改めて重点を置くことを推奨している。Non-HDL-Cは、TGに富むリポ蛋白やリポ蛋白(a)を含むすべての動脈硬化惹起性リポ蛋白によって運ばれる総コレステロールを反映し、低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)よりも心血管イベントの強力な予測因子であることが示されている。

その結果、non-HDL-Cは、LDL-Cレベルがコントロールされているにもかかわらず心血管残存リスクが高い個人を特定するための二次治療標的としてガイドラインで推奨されている。

DA VINCIは欧州18カ国における横断的観察研究であり、脂質低下療法を受けている成人5888名が含まれ、一次予防と二次予防の人数はほぼ同数であった。この最新の解析では、欧州心臓病学会のリスクに基づく2016年および2019年の目標に基づいてnon-HDL-C目標達成率を評価した。全体として、患者の59%が2016年のリスクに基づくnon-HDL-C目標を達成したが、2019年のリスクに基づく目標を遡及的に適用した場合の目標達成率はさらに低く、non-HDL-C目標を達成したのはわずか40%であった。さらに、non-HDL-C目標達成率は心血管リスクが高い患者でより低かった。Non-HDL-C目標達成率を改善するための重要な優先事項の中で、著者らはTGに富むリポ蛋白の標的化の改善と、併用脂質低下療法のより広範な使用を推奨した。

Arif A, Karungi I, Stevens CAT, et al. Attainment of non-high-density lipoprotein cholesterol targets in secondary and primary care: A secondary-analysis of the DA VINCI study. Atherosclerosis 2026; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2026.120644

Key words: Goal attainment; non-HDL-C; Triglyceride-rich lipoproteins; DA VINCI

2型糖尿病における動脈硬化とANGPTL8の関連

新たなデータは、ANGPTL8（アンジオポエチン様タンパク質8）が脂質代謝と炎症の新規調節因子であり、代謝調節異常と血管病理において役割を果たしている可能性を示唆している。この中国の研究は、2型糖尿病における循環ANGPTL8レベルと動脈硬化リスクとの独立した関連性を評価することを目的とした。このマッチドケースコントロール研究には、202名の2型糖尿病患者（動脈硬化ありおよびなし）が含まれた。

動脈硬化は頸動脈内膜中膜複合体厚を用いて評価され、重症度は総プラークスコアを用いて評価された。動脈硬化を有する患者は、循環ANGPTL8レベルが有意に高く(p=0.027)、ANGPTL8の最高四分位群の患者は、最低四分位群の個人と比較して動脈硬化リスクが3.71倍増加した(p=0.004)。この関連は、従来の脂質代謝経路ではなく、シスタチンC関連炎症経路を介しているようであった。

著者らはこれらの知見に基づき、ANGPTL8を2型糖尿病患者における心血管リスク層別化のための新規バイオマーカーとして強調し、脂質に焦点を当てた戦略を超えて高い心血管残存リスクに対処するための新たな標的を示唆している。

Ye H, Zhu Q, Zong Q, et al. Elevated ANGPTL8 (Angiopoietin-­ Like Protein 8) levels as a novel predictor of atherosclerosis in type 2 diabetes: Beyond lipid metabolism. J Am Heart Assoc 2026;15:e044806.

Key words: ANGPTL8; Angiopoietin-Like Protein 8; Type 2 diabetes; Residual cardiovascular risk

ニュースになった新規治療法

TLC-2716：経口肝臓特異的LXRインバースアゴニスト

初期の臨床所見は、脂質異常症管理のための経口投与可能な腸および肝臓特異的肝X受容体(LXR)インバースアゴニストであるTLC-2716の有望性を示唆している。LXRの抑制は、de novo脂肪生成および腸管脂質吸収を抑制し、トリグリセリド(TG)に富むリポ蛋白のクリアランスを促進することができる。しかし、全身性のLXR抑制がコレステロール逆転送を損なう可能性があるという懸念から、このアプローチの追求は控えられてきた。TLC-2716の開発はこの問題を回避した。第1相臨床試験の結果では、TLC-2716の14日間の投与は忍容性が良好であり、血漿TGを最大38.5%、食後レムナントコレステロールを最大61%低下させたことが示された。この薬剤のさらなる開発が期待される(ClinicalTrials.gov identifier: NCT05483998)。

Li X, Benegiamo G, Vijayakumar A, et al. An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial. Nat Med 2026; doi: 10.1038/s41591-025-04169-6.

Key words: Residual risk; Liver X receptor; Phase I trial; Triglycerides; Remnant cholesterol

SHR-1918：ホモ接合体性家族性高コレステロール血症に対するもう一つのANGPTL3抗体

ANGPTL3を標的とした治療法は、ホモ接合体性家族性高コレステロール血症(HoFH)を特徴づける非常に高いレベルの低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)の管理において有用であることが示されている。本報告では、中国の8施設で26名のHoFH患者を対象とした多施設単群第2相非無作為化臨床試験の結果について論じている。新規ANGPTL3モノクローナル抗体であるSHR-1918が、600 mgの用量で4週間ごとに12週間皮下投与され、その後8週間の追跡調査が行われた。ベースラインにおいて、安定した脂質低下療法下での平均（標準偏差、SD）LDL-Cは433.59 (173.74) mg/dLであった。

SHR-1918による12週間の治療により、LDL-Cは平均59%低下し、その反応は追跡期間中持続した。SHR-1918の安全性プロファイルは良好であり、HoFH患者におけるさらなる調査を支持するものであった。

Peng D, Wang L, Pin L, et al. Anti-ANGPTL3 antibody SHR-1918 for homozygous familial hypercholesterolemia: A nonrandomized clinical trial. JAMA Cardiol 2026; doi: 10.1001/jamacardio.2025.4878.

Key words: Homozygous familial hypercholesterolemia; ANGPTL3; Monoclonal antibody

Neratinib：炎症と動脈硬化への転用？

乳がんの確立された治療薬であるNeratinibが、血管炎症において潜在的な保護効果を持つ可能性があると本報告は伝えている。米国食品医薬品局(FDA)承認薬のConnectivity Mapスクリーニングを用いて、研究者らは内皮細胞において広範な抗炎症作用を持つヒット化合物としてNeratinibを同定した。追加の研究により、Neratinibは古典的な標的であるHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）/ERBB2阻害とは無関係に内皮細胞の炎症を阻害し、ASK1（アポトーシスシグナル調節キナーゼ1）の活性化を抑制することが示された。マウスにおいて、Neratinibはプラーク量を減少させ、壊死性コアのサイズを縮小し、病変部へのマクロファージ浸潤を緩和した。ロスバスタチンと併用した場合、抗動脈硬化効果はスタチン単剤療法で観察された効果よりも優れていた。これらの興味深い結果は、さらなる研究に値する。

Zhang F-S , He C, Yin Y, et al. Neratinib, a clinical drug against breast cancer, protects against vascular inflammation and atherosclerosis. Circ Res 2026; doi: 10.1161/CIRCRESAHA.125.326508.

Key words: Neratinib; Inflammation; Atherosclerosis

ホモ接合性家族性高コレステロール血症におけるゾジシラン

GATEWAY試験の結果、ANGPTL3を標的とするRNA干渉治療薬であるゾダシランの投与により、バックグラウンドで脂質低下治療を受けているホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH）患者の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値がほぼ半減することが示された。
HoFHに伴ってLDL-C値が著しく上昇した患者の管理は極めて困難であり、脂質低下薬の併用療法でガイドラインが推奨する目標値を達成することはほとんどない。ゾジシランは、肝臓におけるANGPTL3の発現を標的とし、LDL受容体に依存しない機序でアテローム性リポ蛋白を減少させる。オーストラリア、カナダ、南アフリカ、米国で行われたGATEWAY試験は、安定した脂質低下療法を受けているLDL-C値2.6mmol/L以上（平均9.8mmol/L）のHoFH患者18例（平均年齢43歳）を対象に、ゾジシランの有効性を評価することを目的とした非盲検無作為化第2相試験である。患者は1日目と3ヵ月目にゾダシラン200mgまたは300mgの皮下注射を受ける群に無作為に割り付けられた（各用量群9例）。中間解析はほとんどの患者で6ヵ月間の治療が終了した後に行われ、9ヵ月目には3ヵ月ごとにゾダシランを投与する非盲検延長治療が選択された。主要評価項目は、試験薬を少なくとも1回投与された全患者におけるベースラインから6ヵ月目までの空腹時LDL-Cの変化率であった。
。6ヵ月後、ゾジシラン投与は空腹時LDL-Cの大幅な低下（平均低下率35.7％；95％信頼区間57.6〜13.7；200mg投与群および39.9％；300mg投与群で53.9〜-26.0）と関連しており、各群でLDL-C値が40％以上低下したという中間解析結果と一致していた。有効性は長期追跡期間中も持続し、さらに12ヵ月投与した後のプール用量での平均LDL-C低下率は40.7％であった。ゾジシランの安全性プロファイルは良好であった。これらのGATEWAYの結果を総合すると、HoFH患者における最大限の脂質低下療法を背景にしたゾジシラン治療の臨床的有用性が示され、このような非常に治療困難な患者におけるLDL-C目標値達成の具体的な見通しが得られた。
Raal FJ, Bergeron J, Gaudet D, et al. ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者に対するANGPTL3を標的としたRNAi治療薬Zodasiran（GATEWAY）：非盲検無作為化第2相試験。Lancet Diabetes Endocrinol 2025：10.1016/S2213-8587(25)00290-6.
キーワードゾジシラン；ANGPTL3；アンジオポエチン様3蛋白；ホモ接合性家族性高コレステロール血症

高残留コレステロールによるアポリポ蛋白質Bの上昇を標的とする機会を逃す

アポリポ蛋白（apo）Bは、LDL-Cおよび/または残存コレステロール値の上昇を伴う。しかし、Copenhagen General Population Studyのこの報告では、LDL-Cはコントロールされているが、残存コレステロールとapoB値が高い人は、心血管リスクが高いにもかかわらず、LDL-CとapoB値は高いが残存コレステロールが低い人よりも脂質低下療法を受ける可能性が低かった。

研究者らは、脂質低下療法を受けておらず、ASCVDの既往歴もない成人94,299人のデータを評価した。対象者は残存コレステロール、LDL-C、アポBの中央値によって分類された。追跡期間中央値12年間に9,269人がASCVDを発症した。残存コレステロール、アポB、LDL-Cの値が一致して低い人と比較して、残存コレステロールが高くアポBが高いがLDL-Cが低い人はASCVDのリスクが45％増加した（ハザード比1.45、95％信頼区間1.34-1.56）；これに対して、残存コレステロールは低いがアポBが高くLDL-Cが高い人はASCVDのリスクが20％増加した。にもかかわらず、LDL-CとアポBは高いが、残存コレステロールは低い被験者は、LDL-Cは低いが残存コレステロールとアポBは高いという不一致のある被験者（オッズ比3.0、2.5-3.6）よりも、脂質低下療法を開始する可能性が高かった（オッズ比5.1、4.3-5.9）。要約すると、これらの所見は、apoB上昇に対する脂質低下療法開始の機会損失を強調するものである。

Hvid K, Balling M, Nordestgaard BG, Afzal S. 高残留コレステロールによるアポB上昇は、十分な脂質低下療法を促すことなくASCVDの高リスクをもたらす：ガイドラインに基づく限界とアンメット・メディカル・ニーズ。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf735.

キーワードコペンハーゲン一般集団研究；残存コレステロール；アポリポ蛋白B；不一致分析；脂質低下療法

ZEUS：慢性腎臓病におけるインターロイキン6の標的化

炎症はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の基礎であり、慢性腎臓病（CKD）にも関連し、ASCVDイベントのリスクを高め、腎機能低下の一因となっている。サイトカインであるインターロイキン6（IL-6）は動脈硬化における炎症反応に重要な役割を担っており、CKDでは上昇することから、治療介入の有望な標的である。実際、第II相RESCUE試験では、IL-6に対する完全ヒト型モノクローナル抗体であるジルチベキマブによる治療が、高感度CRP（hsCRP）上昇を伴うCKD患者において安全かつ有効であり、15mgの投与でhsCRPを88％低下させることが示された。これらの結果は、ASCVD、CKD、炎症（hsCRP値2mg/L以上）を有する患者を対象としたZiltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial（ZEUS；NCT05021835）への道を開いた。
この多国籍二重盲検プラセボ対照イベント駆動試験は、6,376例の患者（平均年齢69.5歳、女性27.5％）を、ジルチベキマブ15mgを1ヵ月ごとに皮下投与する群と、それにマッチするプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。ベースライン時の平均推算糸球体濾過量は44.5mL/min/1.73m2、平均低比重リポ蛋白コレステロール値は77.7mg/dL、hsCRP値中央値は4.5mg/L、IL-6値中央値は4.9pg/mLであった。本試験の主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の3点複合エンドポイントである。
ZEUSは、このような高リスク患者において、残存炎症性リスクを軽減し、心血管系や腎臓の転帰の悪化を防ぐ方法を理解する上で、次の大きな一歩となる。

Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: Interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2025; doi: 10.1001/jamacardio.2025.4491.
キーワード残存炎症リスク；ジルチベキマブ；インターロイキン-6；慢性腎臓病

脳卒中予防のための炎症、コレステロール、リポ蛋白(a)の早期スクリーニング

Women’s Health Studyから得られた知見は、脳卒中の一次予防を改善するために、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、リポ蛋白（a）の早期スクリーニングを支持するものである。

Women’s Health Studyは、45歳以上でベースライン時に心血管疾患や癌のない女性を対象とした、アスピリンとビタミンEに関する米国の前向きランダム化比較試験で、2004年に終了した。今回の解析では、hsCRPとLDL-Cの測定が可能であった27,939人（年齢中央値53歳、肥満度中央値25kg^/m2）の追跡データが評価された（ほとんどの被験者ではリポ蛋白（a）のデータも）。

追跡期間中央値27.7年間で、1345件の脳卒中イベントが発生した。ベースラインのhsCRPが最低5分位（<0.7mg/L）から最高5分位（≧5.2mg/L）まで段階的に増加することは、脳卒中総発生の累積発生率の増加と関連していた。LDL-C（≧3.4mmol/L）およびリポ蛋白（a）（≧44.1mg/dL）の最高五分位群では、最低五分位群（それぞれ<2.5mmol/Lおよび<3.6mg/dL）よりも全脳卒中の累積発生率が高かった。多変量調整解析によると、3つのバイオマーカーがすべて上昇した女性が5分位群に属すると、全脳卒中のリスクが60％上昇し（ハザード比1.60、95％信頼区間1,10-2.34）、虚血性脳卒中のリスクが79％上昇した（1.79、1.23-2.61）。いずれのバイオマーカーも出血性脳卒中のリスクとは相関しなかった。これらの結果は、女性における脳卒中の一次予防のために、LDL-Cおよびリポ蛋白（a）と共にhsCRPのスクリーニングを含めることを支持するものである。

健康な女性における高感度C反応性蛋白、LDLコレステロール、リポ蛋白（a）と脳卒中30年リスク：前向き縦断コホート研究。Lancet Neurol 2025;24:920-30.

キーワード脳卒中；炎症；女性の健康調査；一次予防

重症高トリグリセリド血症におけるオレザルセンの有用性

CORE試験の最終結果は、アポリポ蛋白C-III（APOC3）メッセンジャーRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるオレザルセンが、プラセボと比較してトリグリセリドと急性膵炎の発生率を減少させたことを示している。これらの所見は、管理が困難な患者に対する新しい治療法を示唆するものである。

CORE試験は、2つの二重盲検無作為化プラセボ対照試験（CORE-TIMI 72a試験およびCORE2-TIMI 72b試験）であり、地域の標準治療に従って安定した脂質低下療法を受けながら、血漿トリグリセリド> 500mg/dLを2回示した重症高トリグリセリド血症患者を対象とした。患者はオレザルセン（50mgまたは80mg）またはプラセボによる治療に無作為に割り付けられ、12ヵ月間毎月投与された。主要エンドポイントは6ヵ月後のトリグリセリド値のベースラインからの変化率で、オレザルセン投与群とプラセボ投与群で比較した。さらに、急性膵炎イベントも両試験で評価された。

全体として、1061例の患者が一次解析に組み入れられた（CORE-TIMI 72a試験では617例、CORE2-TIMI 72b試験では444例）。全体として、患者の年齢中央値は54歳、女性は23.6％、糖尿病は63.4％であった。ほぼ全例が少なくとも1種類の脂質低下薬を服用しており、63.5％がフィブラート系薬剤を服用していた。ベースライン時のトリグリセリド値の中央値は793mg/dL（8.96mmol/L）であった。

CORE-TIMI 72a試験では、6ヵ月後にオレザルセン50mg投与群でベースラインからのトリグリセリド値が-62.9％（95％信頼区間-72.2～-53.6、p<0.001、プラセボ調整）、80mg投与群で-72.2％（95％信頼区間-81.4～-63.1、p<0.001、プラセボ調整）減少した。CORE2-TIMI 72b試験では、血漿中トリグリセリドのベースラインからの減少率（プラセボ調整値）は、オレザルセン50mg群で-49.2％、オレザルセン80mg群で-54.5％であった（プラセボに対するp<0.001）。オレザルセンの投与は、プラセボと比較して急性膵炎の発生率の低下と関連していた（平均発生率比、0.15；95％信頼区間、0.05～0.40；p<0.001）。あらゆる有害事象の発生率は、各試験の3群間で同様であった。しかし、肝酵素値の上昇と血小板減少（血小板数<,000 per microliter）はオレザルセン80mgでより一般的であり、用量依存的な肝脂肪率の上昇も報告された。

この試験には、特に女性の割合が低いこと、治療期間が1年間と短いことなどの限界があるが、この知見は、この患者群におけるオレザルツセンの治療の可能性を示している。1年を超える継続的な追跡調査は、非盲検延長試験（ClinicalTrials.gov番号、NCT05681351）の焦点である。

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2512761

キーワードオレザルセン；ApoC3；重症高トリグリセリド血症；トリグリセリド；膵炎

DR10624：重症高トリグリセリド血症に対する新規薬剤

DR10624は、中性脂肪代謝に関連する3つの異なる受容体を同時に活性化するファースト・イン・クラスの薬剤で ある、 FGF21（線維芽細胞増殖因子21）、グルカゴンおよびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体は、重症の高トリグリセリド血症の治療に役立つ可能性がある。この脂質異常症の患者は 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD；以前は非アルコール性脂肪性肝疾患またはNAFLDと呼ばれていた）のリスクが高い。現在までのところ、MASLDに対する特異的な薬理学的治療法はない。現在、フィブラート系薬剤、高用量のオメガ3脂肪酸またはスタチン系薬剤が重度の高トリグリセリド血症治療の主流であるが、これらはトリグリセリド値の低下や肝脂肪の減少には不十分である可能性がある。

この第2相二重盲検試験には、トリグリセリド値が500〜2000mg/dLのアジアの成人79人（平均年齢46歳、89％が男性、ほぼ全員が漢民族）が登録された。患者はDR10624（12.5mg、25mg、50mg）を週1回皮下注射する群とプラセボを12週間投与する群に無作為に割り付けられた。試験群の約30％が試験中にトリグリセリドを低下させる薬物療法を併用した。

12週間後、DR10624 12.5mg投与群ではトリグリセリド値が74.5％減少し、プラセボ群では8.0％減少したのに対し、高用量2群ではわずかに減少した（25mg投与群で66.2％減少、50mg投与群で68.9％減少）。全体として、DR10624を投与された患者の89.5％がトリグリセリド値（<500mg/dL）を達成したのに対し、プラセボ群では25.0％であった。さらに、DR10624を投与された患者の78.5％が血漿トリグリセリドをベースラインから> 50％減少させたのに対し、プラセボ投与群では5％であった。さらに、DR10624投与群では肝脂肪が63.5％減少したのに対し、プラセボ群では8.4％減少した。最も一般的な副作用は吐き気などの消化器症状で、概して軽度であった。

治療期間の短さ（12週間）、限られた患者サンプル、患者の多様性の欠如など、いくつかの限界に留意すべきである。ほとんどすべての患者が漢民族であったため、本研究の結果は他の民族に一般化できない可能性がある。これらの注意点にもかかわらず、この結果は、DR10624が重症の高トリグリセリド血症の管理に治療の可能性を提供することを示唆している。

Li J et al. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Abstract 4392939.

キーワードDR10624、重症高トリグリセリド血症、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患

エンリシタイド：新規経口PCSK9阻害剤

CORALreef Lipids試験では、経口PCSK9阻害薬エンリシチドの1日1回投与により、24週時点で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が有意に低下し、それが52週間持続したことが示された。また、プラセボと比較して忍容性も良好であった。

PCSK9を標的とする治療法（モノクローナル抗体またはRNA治療薬であるインクリシラン）は、高リスク患者のLDL-Cを低下させる治療法としてすでに確立されている。効果は高いが、これらの治療薬は皮下注射で投与される。経口PCSK9阻害薬は、患者や医療従事者にとって実用的な利点を提供する可能性がある。

エンリシチドは経口低分子大環状ペプチドで、PCSK9のLDL受容体への結合を阻害する。この第3相プラセボ対照二重盲検試験には、心筋梗塞または脳卒中の既往のある、あるいはこれらのイベントの10年リスクが中程度または高い成人2,912人（平均年齢63歳、女性39％）が登録された。すべての患者は、少なくとも30日間、安定した脂質低下療法（少なくとも中等度または高強度スタチン）を受けていたにもかかわらず、LDL-C値が推奨目標値を超えていた。患者は20mgのenlicitideを1日1回投与する群（n=1,935）とプラセボを投与する群（n=969）に2：1で無作為に割り付けられた。5例は試験薬を投与されず、3例は他の試験に組み入れられたため除外された。治療群は同等であり、全体の平均年齢は62.8歳、女性39％、白人54％、動脈硬化性心血管病イベントの既往が58％であった。ほとんどすべての患者（95％）が中等度から高強度のスタチン治療を受けていた。

24週後、エンリシチド投与によりLDL-Cは最大60％減少し、52週後も減少が持続した。さらに、非高比重リポ蛋白コレステロールとアポリポ蛋白Bが少なくとも50％減少し、リポ蛋白（a）も28％減少した。全体として、エンリシタイド投与群では70.3％の患者でLDL-Cが少なくとも50％減少し、70mg/dL以下となり、67.5％の患者でLDL-Cが少なくとも50％減少し、55mg/dL以下となった。本試験は現在進行中であり、全容の発表が待たれる。

Navar AM, et al. Efficacy and safety of enlicitide, an oral PCSK9 inhibitor, for lowering LDL cholesterol in adults with or at-risk for ASCVD: the Phase 3 CORALreef Lipids Trial. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Late-Breaking Science Abstract 4391578.

キーワードエンリシタイド；経口PCSK9阻害薬；CORALreef脂質試験

APOC3サイレンシングによる心血管リスク低減を遺伝子モデリングが支持

UKバイオバンクの8,000人を超える被験者のデータを用いたこの遺伝子モデリング研究では、APOC3サイレンシング療法によりトリグリセリドリッチリポ蛋白（TRL）/レムナントコレステロールを16～23mg/dL減少させることで、冠動脈性心疾患（CHD）イベントのリスクを5年間で約25％低下させることができると予測され、この標的治療の有効性が強化された。

APOC3遺伝子サイレンシング剤はTRL/レムナント値を低下させるのに有効であることが示されているが、CHDリスクに対するその結果としての効果はまだわかっていない。本研究では、多遺伝子スコア（PGS）ベースのモデルを用いて、APOC3サイレンシング剤の試験で明らかになったTRL/レムナントの低下程度がCHDリスクの有意な低下につながるかどうかを検討した。PGSが最も高く、遺伝学的にTRL/レムナントレベルが高い人（プラセボを模倣）のCHDイベント発生率を、PGSが最も低く、TRL/レムナントレベルが低い人（APOC3サイレンシングを模倣）と比較した。各群には4,000人以上の被験者のデータが含まれた。

高PGS群と比較して、低PGS群では血漿中のトリグリセリドが34％、TRL/レムナントコレステロールが22.5％低下し、非高比重リポ蛋白コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、アポリポ蛋白Bの低下も小さかった。これらの差はAPOC3サイレンシング薬の試験で報告された差と同等であった。低PGS群では生涯CHDイベント発生率も28％低かった。これらのデータを5年間の試験に外挿すると、APOC3抑制薬によってTRL/レムナントコレステロールが16〜23mg/dL減少すると、CHDリスクが約25％減少することが予測される。これらの結果は、心血管系のアウトカム研究においてこれらの標的治療薬を試験する根拠となるものである。

Björnson E, Packard C, Adiels M, et al. トリグリセリドリッチリポ蛋白／レムナント低下の遺伝学的モデリングは、APOC3サイレンシングを模倣し、臨床的に関連する冠動脈性心疾患イベントの減少を予測する。Eur J Prev Cardiol 2025年10月14日：zwaf657。

キーワードAPOC3、心血管リスク、遺伝子サイレンシング、遺伝子モデリング、トリグリセリドリッチリポ蛋白、UKバイオバンク。

残存コレステロールが高いほどステント留置後の心筋リスクが高い

残存コレステロール（残存リポ蛋白中のコレステロール含量）は心血管リスクと関連することが知られている。しかし、心筋梗塞（MI）以外の理由で経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた安定冠動脈疾患患者における残存コレステロール値の影響を評価した研究は限られている。この研究ではこの疑問に取り組み、この患者群では残存コレステロール値が高いことが虚血エンドポイント発症のマーカーであることを示した。

本研究は、2012年から2023年の間にPCIを受けた19,289例のデータを対象とした。患者は、算出された残存コレステロールのパーセンタイル（<⁵⁰位［基準］、⁵⁰位から<⁷⁵位、⁷⁵位から<⁹⁰位、^≧90位）に従って分類された。主要エンドポイントはPCI後1年間の全死亡、自然発症MI、脳卒中の複合であった。残存コレステロールが⁹⁰パーセンタイル以上の患者では、<50パーセンタイル群の患者に対してMIの発生リスクが54％増加した（p値=0.010）。しかし、主要エンドポイントに関しては両群間に差はなかった。にもかかわらず、この研究は冠動脈ステント留置後1年以内の心筋梗塞のリスクを増加させるマーカーとして残存コレステロールが高いことを支持している。

Pitaro N, Bay B, Sartori S, et al. 経皮的冠動脈インターベンションを受けた非心筋梗塞患者における心血管アウトカムに対する残存コレステロールの影響。Eur J Prevent Cardiol 2025; doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf683

キーワード：残存コレステロール；PCI；主要有害心血管転帰；虚血イベント

抗炎症療法が有効なのはどのような人ですか？

高感度CRP（hs-CRP）上昇に関連する因子を明らかにすることは、抗炎症療法が最も有効な患者の同定に役立つ可能性がある。この横断研究では、UK Biobank（2006～2010年、n＝23,045）とUS National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES、1999～2010年および2015～2018年、n＝3,415）のアテローム性動脈硬化性心疾患患者の実データを用いて、この問題を検討した。

全体として、6つの因子（すべてp<0.05）が両コホートにおいてhsCRP上昇と関連しており、肥満が最も重要な因子であった（オッズ比［95％信頼区間］：英国コホートでは3.48 [3.18-3.80]、米国コホートでは4.11 [2.66-6.34]）。hs-CRPの上昇に関連する他の因子は、それぞれ、体重過多（1.56［1.44-1.70］、2.26［1.51-3.38］）、喫煙者（2.47［2.27-2.69］、1.96［1.23-3.10］）、女性（1.69［1.59-1.80］、1.69［1.24-2.31］）であった。脂質因子の中では、低比重リポ蛋白コレステロールの増加とトリグリセリドの増加がともにhs-CRP値の上昇と関連していた。

これらの因子の数が増えるほどhs-CRP値は高くなり、7つの因子すべてを有する人のhs-CRP中央値は、UK Biobankコホートでは5.39mg/L、NHANESコホートでは6.99mg/Lであった。

これらの知見を総合すると、抗炎症療法が最も有効な患者を同定するためにhs-CRP値をどのような患者に検査すべきかについて、臨床的判断に役立つ可能性がある。

Ray KK, Reuter SB, Dalbeler A et al. 米国と英国におけるアテローム性動脈硬化性心疾患患者における高感度C反応性蛋白値上昇と関連する因子。doi: 10.1093/eurjpc/zwaf609.

キーワードASCVD; NHANES; UK Biobank; hsCRP; 実世界のエビデンス; 全身性炎症。

REDUCE-ITによるその他の洞察

このREDUCE-ITの最新解析では、スタチン治療を受けている中等度のトリグリセリド上昇を有する心血管リスクの高い患者において、イコサペントエチル投与によるベネフィットは、心筋梗塞（MI）のほとんどのサブタイプに拡大した。また、この治療による出血リスクの増加はみられなかった。
REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial）は、イコサペントエチル（4g/日）の投与が、主要エンドポイントである心血管死、非致死的MI、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要する不安定狭心症の複合をプラセボと比較して有意に減少させたことを報告した。また、イコサペントエチルによる治療は§MIの発生率を31％減少させた。この解析では、この効果が致死的MIと非致死的MIという個々のエンドポイント（事前に規定された）、およびST上昇型MI（STEMI）、非STEMI（NSTEMI）、梗塞サイズ（post hoc解析）を含む異なるMIサブタイプにおいて一貫しているかどうかを検討した。
致死的MIと非致死的MIはそれぞれイコサペントエチル投与により減少した（それぞれ45％、p=0.05、30％、p<0.0001）。イコサペントエチルのプラセボに対する有意な有効性は、STEMI（ハザード比0.60、95％信頼区間0.44-0.81、p=0.0008）、NSTEMI（ハザード比0.73、95％信頼区間0.60-0.89、p=0.001）、およびほとんどのサイズの心筋梗塞、特に大規模心筋梗塞（最大65％の減少、p<0.00001）で認められた。イコサペントエチルによる治療は，蘇生された心筋梗塞の減少など，関連合併症の減少とも関連していた。
この解析は（致死的MIと非致死的MI以外の）ポストホックデザインのため、ランダム化群割付けに基づく比較ではなく観察的比較であり、限界がある。しかし，この点を考慮すると，今回の所見は高用量イコサペントエチルの有益性が心筋梗塞のタイプや規模を含む心血管アウトカムの範囲にわたって一貫しているというエビデンスを追加するものであり，トリグリセリド上昇を伴う心血管リスクの高い患者におけるガイドラインの推奨をさらに支持するものである。

REDUCE-ITにおける心筋梗塞の種類と規模を超えたイコサペントエチルの有益性。doi: 10.1093/eurjpc/zwaf602.

キーワード：イコサペントエチル；REDUCE-IT；心筋梗塞サブタイプ

最新技術のレビュー：トリグリセリドリッチリポ蛋白、レムナントとアテローム性動脈硬化性心血管疾患：臨床医は何を知るべきか？

このタイムリーな総説は、2つの重要な問題を取り上げている：トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）およびその残渣とアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）との関連について、何が知られており、何がまだ明らかにされていないのか。本総説は、血漿中TRL濃度とASCVDとの間に強い関連性があるというエビデンスがある一方で、血漿中トリグリセリドが十分に低下しているというエビデンスがあっても、様々なトリグリセリド低下療法の介入試験で一貫した結果が得られていないという、明らかに難解な問題の理由を解明することを目的としている。
この総説は、循環中のTRL粒子の大きさや組成はかなり多様であることを強調している。従って、血漿中のトリグリセリドやTRL/残 留コレステロールを測定することは、循環中のTRL粒子の総数を示す粗雑な指標であり、TRL粒子の複雑 性を知る手がかりにはなりません。TRLやレムナントに含まれる生理活性脂質の生理的役割との関連性に関して得られる情報は限られている。
これらや総説で論じられているその他の疑問は、トリグリセリド低下がASCVD予防に及ぼす影響に関連するものである。
– 複合型高脂血症患者において、血漿中アポリポ蛋白Bを標的とすることを第一の目標とすべきか？
– 高比重リポ蛋白（HDL）とそのサブフラクション分布の変化（トリグリセリドとHDLの効果を区別することは困難である）にはどのような関連性があるか？
– REDUCE-ITで観察されたイコサペントエチルの有益性のメカニズムにおいて、TRLに存在するマイナー脂質の変化は重要なのか？
LDLについては「一律にすべてを適合させる」というパラダイムが適切であるが、TRLとレムナントの複雑性から、それは適切ではない。TRL制御の鍵となる個々のターゲットに作用する特異的遺伝子抑制剤の開発は、このような複雑なリポ蛋白のパンドラの箱から生じる多くの疑問に対処する可能性を提供する。

Chapman MJ, Packard CJ, Björnson E, et al. トリグリセリドに富むリポ蛋白、レムナントとアテローム性動脈硬化性心血管疾患：我々が知っていることと知る必要があること。アテローム性動脈硬化症2025;https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120529

キーワードトリグリセリドリッチリポ蛋白；レムナント；アテローム性動脈硬化症；アウトカム試験；メカニズム；総説

1型糖尿病における炎症性リスクの残存：REC1TE試験

慢性的な低悪性度炎症は2型糖尿病患者にみられ、大血管合併症のリスクと関連している。炎症は1型糖尿病の発症にも重要な役割を果たしている。循環中の炎症性蛋白濃度の増加は2型糖尿病よりも顕著であることから、1型糖尿病では残存する炎症性リスクが心血管リスクに寄与している可能性が示唆される。抗炎症薬であるコルヒチンは，インスリン感受性や低血糖，ケトアシドーシスなどの急性合併症に対する影響と比較検討する必要があるが，炎症を抑制することにより1型糖尿病の治療効果をもたらす可能性がある。Repurposing Colchicine for Reduction of Residual Inflammatory Risk in Type 1 Diabetes (REC1TE, ClinicalTrials.gov ID NCT05949281)の目的は、1型糖尿病患者における低用量コルヒチンの残存炎症リスクに対する有効性を評価することである。

REC1TE試験は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患またはそのリスクが高く、炎症性リスクが残存している1型糖尿病患者（高感度C反応性蛋白（hsCRP）≧2mg/Lを2回連続して測定した場合に定義）を対象に、低用量コルヒチン（0.5mg/日）を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験である。対象患者は、標準治療に加えてコルヒチンまたはプラセボ（1：1）を最長52週間投与する群に無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは26週目における両群間のhsCRPの差である。現在までに102例の患者が登録されており、2026年初頭に最後の患者の来院が予定されている。

Mathiesen DS, Hansen JV, Høck A, et al.1型糖尿病における残存炎症性リスクの軽減を目的としたコルヒチンの再利用：REC1TE試験のデザインと根拠。Diabetes Obes Metab 2025年10月6日。

キーワード：心血管、コルヒチン、残存炎症性リスク、1型糖尿病

残存コレステロールはLDL-C低下療法による心血管リスク低下に寄与する

ランダム化比較試験のメタ回帰分析によると、残存コレステロールは、スタチン、エゼチミブ、PCSK9（prorotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬による治療で観察される心血管リスク減少の一因である。

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が動脈硬化性心血管系疾患の原因であることは間違いなく、したがって予防的脂質低下療法の優先課題である。しかし、LDL-C以外の脂質が心血管リスクに関連していることも認識されている。この研究では、スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害薬の試験で観察された心血管リスクの減少に、残存コレステロールの減少が寄与しているかどうかを検証した。

解析の対象となったのは、43試験327,264例で、42,016件の主要有害心血管イベント（MACE）を経験した患者である。全体として、残存コレステロールはLDL-Cが1mmol/L減少するごとに0.19mmol/L減少し、LDL-Cが20％減少するごとに11％減少した。1mmol/L減少あたりの固定/無作為効果リスク比は、LDL-Cをレムナントコレステロールの減少で補正すると0.88（95％信頼区間0.85-0.91）/0.82（0.74-0.91）、レムナントコレステロールをLDL-Cの減少で補正すると0.74（0.60-0.92）/0.92（0.45-1.187）であった。これらの所見は、スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害薬の試験で観察された心血管リスク減少の一部は、残存コレステロールの低下によるものであることを示しており、残存心血管リスクを減少させるためには、LDL-Cと残存コレステロールの両方を標的とした脂質低下療法の必要性を強調している。

Tybjærg Nordestgaard A, Nordestgaard BG.スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害薬の試験における心血管疾患リスク低下における残存コレステロール低下：メタ回帰分析。Eur J Prev Cardiol 2025: doi: 10.1093/eurjpc/zwaf337.

NHANES、高残留コレステロールの有病率が減少傾向を示す

全米健康栄養調査（NHANES）は、米国の成人および小児の健康と栄養状態を評価するために計画されたプログラムである。本研究では、1999～2020年の期間に調査された成人24,658人のデータを用い、空腹時総コレステロール（TC）、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、トリグリセリドのデータを用いた。主な目的は、米国における高残留コレステロール有病率の長期的傾向を調査することであった。残存コレステロールはTC-HDL-C-LDL-Cとして計算され、高残留コレステロールは0.78mmol/L以上と定義された。

全体として、高残留コレステロールの有病率は26.6％（1999-2002年）から13.7％（2015-2020年）へと減少傾向を示し、年間5.4％減少した（線形傾向のp<0.001）。60歳以上と非ヒスパニック系黒人でより顕著な減少がみられた。高残留コレステロールの有病率が全体的に減少したのは、同期間中に脂質低下療法を受ける人が増加したことと一致している（8.3％から19.9％へ）。他の研究でも、米国における同様の期間における脂質コントロールの改善傾向が報告されており、これらの所見を支持している。

しかし、肥満と糖尿病予備軍/糖尿病の存在は高残留コレステロールのリスクを有意に増加させ、肥満度が5kg/m²増加するごとに高残留コレステロールの有病率は27％増加した。肥満と糖尿病の増加に伴い、成人人口のかなりの割合が依然として高残留コレステロール血症のリスクを抱えている。高残留コレステロールのこれらの主要な修正可能な危険因子に対処することは、食事、ライフスタイル、体重を対象とした公衆衛生上の介入による緊急の優先事項である。

1999年から2020年までのNHANESデータを用いた米国成人における高レムナントコレステロール値とその危険因子の傾向：連続横断研究。BMJ Open 2025; 15:e095079.

腎機能障害における低悪性度炎症と残存コレステロールの上昇

慢性腎臓病（CKD）はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクを増大させる。CKDの発症と進行の重要な因子である炎症と残留コレステロールの両方が、CKDにおけるASCVDリスクの増加と関連している。Copenhagen General Population Studyから得られたこの報告では、腎機能が低下し、低度の炎症と残存コレステロールの上昇の両方を有する人は、心筋梗塞、ASCVD、全死亡のリスクが最も高かった。

この研究は、Copenhagen General Population Studyの102,906人のデータを対象としており、このうち9,935人は腎機能障害（推定糸球体濾過量<60 mL/分/1.73^m2）を有していた。残存コレステロールは標準的な脂質プロファイルから算出し、低悪性度炎症はC反応性蛋白（C-reactive protein）と定義した。 ≥1.3 mg/L &<10 mg/L。主要アウトカムはASCVDで、心筋梗塞、冠動脈性心疾患による死亡、虚血性脳卒中、冠動脈血行再建術と定義された。

中央値9年間の追跡で、腎機能低下者では心筋梗塞が566例、ASCVDが1,122例、虚血性脳卒中が583例、何らかの原因で死亡した者が3,139例であった。C反応性蛋白（<1.3mg/L）と残存コレステロールが低い人と比較して、C反応性蛋白と残存コレステロールがともに高い人は心筋梗塞（ハザード比1.39、95％信頼区間[CI]1.10-1.76）、ASCVD（1.33、95％CI1.13-1.57）、全死亡（1.20、95％CI1.09-1.33）のリスクが最も高かった。サンプルサイズと長い追跡期間により、これらの所見の頑健性は強化されたが、著者らは、観察デザイン、推定糸球体濾過量の1回限りの評価、サンプルの大部分が白人民族であることなど、いくつかの限界を認めている。これらの限界にもかかわらず、本研究で得られた知見は、この高リスク集団におけるASCVD予防のための試験デザインの指針となるであろう。

Elías-Lopez D, Kobyleckia CJ, Vedel-Krogh S, et al.腎機能障害における低悪性度炎症と残存コレステロール上昇とASCVDおよび死亡リスクとの関連。Atherosclerosis 2025; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.119241.

トリグリセリド・グルコース・ウェスト周囲径指数は閉塞性睡眠時無呼吸症候群のリスクを予測する。

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、反復性の上気道閉塞と気流減少を伴う睡眠障害であり、間欠的な低酸素と睡眠の断片化を伴う。これまでの研究では、OSAの有病率とインスリン抵抗性の指標であるトリグリセリド・グルコース指数との間に正の相関があることが示されている。また、体組成の測定値を組み込んだ修正版が、この指標の予測能力を高める可能性を示唆する証拠もある。しかし、このようなトリグリセリド・グルコース指標とOSAとの関連を裏付ける大規模な調査はこれまで行われていない。このエビデンスのギャップは、NHANESの4サイクル（2005～2008年、2015～2018年）の7,789人のデータを用いた本研究によって解決された。

多変量ロジスティック回帰分析では、肥満度を組み込んだ修正トリグリセリド・グルコース指数（オッズ比1.55、95％信頼区間[CI]1.20-2.00、p < 0.05）またはウエスト周囲径（オッズ比1.13、95％CI 1.04-1.23、p < 0.05）がOSAと独立して関連していた。ROC（面積-曲線下受信者動作特性）解析では、ウエスト周囲径を組み込んだ指数がOSAの予測能が最も高く、773.86を超えるとリスクが有意に上昇することが示された。また、OSA患者では、中性脂肪-ブドウ糖-ウエスト周囲径の指標と死亡率の間に非線形関係があることも示された。これらの所見を総合すると、ウエスト周囲径を組み込んだこの修正指数は、OSAのリスクが高い人を検出する有用なツールになる可能性が示唆される。

Zhang Y, Li T, Yu H.トリグリセリド・グルコース・ウエスト周囲径指数は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群のリスクと全死因死亡率および心血管死亡率の予測因子である。Sci Rep 2025; doi: 10.1038/s41598-025-11246-w.

欧州動脈硬化学会（2025年5月4～7日、英国グラスゴー）より

オビセトラピブの良好な結果

BROADWAY試験（Randomized Study to Evaluate the Effect of Obicetrapib on Top of Maximum Tolerated Lipid-Modifying Therapies、ClinicalTrials.gov/NCT05142722）の結果、高選択的コレステリルエステル転移蛋白阻害剤であるオビセトラピブが、最大耐用脂質低下療法を受けている高心血管リスク患者において、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を3分の1（プラセボ補正値）低下させることが示された。本試験の結果は、本学会でレイトブレークとして発表され、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。
BROADWAY試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往があり、LDL-Cおよび非高比重リポ蛋白コレステロールがリスクベースのガイドライン目標値を超えている患者2,530人（平均年齢65歳、女性34％）を、オビセトラピブ10mg（n=1686）またはプラセボ（n=844）のいずれかを365日間投与する群に無作為に割り付けた。84日目（主要評価項目）において、オビセトラピブ投与群ではLDL-Cが29.9％減少したのに対し、プラセボ投与群では2.7％増加した（群間差-32.6％、95％信頼区間、-35.8〜-29.5；p <0.001).
さらに、追加の安全性解析において、オビセトラピブ投与は、冠動脈疾患死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術の複合と定義される主要有害心血管イベントの探索的エンドポイントにおいて、21％の相対的減少（ハザード比0.79、95％信頼区間0.54-1.15）と関連した。
結論として、BROADWAY試験の結果は、オビセトラピブのエビデンスを拡大し、既存の治療法では十分な効果が得られないか、忍容性が十分でないこの治療困難な患者群における有効性を実証した。

心血管リスクの高い患者におけるオビセトラピブの安全性と有効性。N Engl J Med 2025 doi: 10.1056/NEJMoa2415820.

もう一つの後期ブレーカー発表では、TANDEM試験（Study of Obicetrapib & Ezetimibe Fixed Dose Combination on Top of Maximum Tolerated Lipid-Modifying Therapies）の結果が報告された、 NCT06005597)とオビセトラピブ10mgとエゼチミブ10mgの固定用量配合剤(FDC)を比較した。TANDEM試験は、最大耐用脂質低下療法にもかかわらずLDL-C値が1.8mmol/lL（70mg/dL）以上の高心血管リスク患者407例を、オビセトラピブ＋エゼチミブのFDC療法、オビセトラピブ10mg単剤療法、エゼチミブ10mg単剤療法、またはプラセボ療法に無作為に割り付けた。

84日目では、FDCはプラセボに対してLDL-Cを48.6％低下した（p<0.001）。オビセトラピブ単独療法はプラセボに対してLDL-Cを31.9％低下させた。重要なことは、70％以上の患者でLDL-C値が1.4mmol/L（<55mg/dL）未満を達成したことである。これらの所見から、この経口単剤FDC治療は、心血管系疾患を有する患者またはそのリスクが高い患者のLDL-C管理を改善する可能性がある。

オビセトラピブとエゼチミブのLDLコレステロール減少のための合剤（TANDEM）：第3相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。Lancet 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4.

新規ANGPTL4阻害剤の初のヒト試験データ

もうひとつのエキサイティングな後発医薬品は、ANGPTL4（アンジオポエチン様タンパク質4）を標的とするファースト・イン・クラスのモノクローナル抗体MAR001の最初の臨床結果を発表した。

ANGPTL4は脂肪組織と肝臓に高発現する蛋白質で、主にリポ蛋白リパーゼを阻害することによって脂質代謝を調節し、トリグリセリドと残余コレステロールのレベルを高くする重要な役割を担っている。集団調査では、残存コレステロール値が高いほど冠動脈疾患や脳卒中のリスクが高いことが示されている。しかし、現在までのところ、エビデンスに基づく最善の治療にもかかわらず高リスク患者に残存する心血管リスクを軽減するために、特異的に残存コレステロールを低下させる治療法はない。ヒトの遺伝学的証拠から、残存コレステロールを低下させるためにANGPTL4を治療標的とする根拠が得られた。

空腹時トリグリセライドが1.7mmol/lL以上5.6mmol/lL以下の被験者55人を対象に、ANGPTL4を標的とするモノクローナル抗体MAR001の複数回投与が評価された。対象者はMAR001またはプラセボを2週間ごとに投与する群に無作為に割り付けられた。このコホートのうち、10人が150mgのMAR001に、9人が300mgのMAR001に、17人が450mgのMAR001に、19人がプラセボに無作為に割り付けられた。12週間の時点で、MAR001の最高用量は残留コレステロールを52.5％、トリグリセリドを52.7％減少させた。これらの減少はベースラインのトリグリセリドが200mg/dL以上の被験者でより大きかった（それぞれ66.0％と64.0％）。重要なことは、MAR001の忍容性が良好であったことであり、全身性の炎症、縦隔リンパ節腫大、局所の炎症性変化などの臨床的に重要な所見は認められなかった。

これらの良好な結果に基づき、MAR001は第2b相臨床開発に進む。

新規ANGPTL4阻害抗体は、ヒトにおいて血漿トリグリセリドと残留コレステロールを安全に低下させる。アブストラクト1320 2025年5月17日オンライン公開： 脂質低下に対する新規ANGPTL4阻害抗体の安全性と有効性：第1相および第1b/2a相臨床試験の結果。Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6

残存コレステロールと動脈硬化：心血管リスクの早期マーカー？

アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の代用マーカーである動脈硬化度の上昇は、残留コレステロール値の上昇と関連していることが、NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey）の解析から明らかになった。

本研究では、1999年から2018年までNHANESに登録された20歳以上の12,505人のデータを評価した。動脈硬化は、動脈壁の弾力性のゴールドスタンダード指標である頸動脈-大腿脈波伝播速度よりも単純で、非侵襲的で、より利用しやすい指標である推定脈波伝播速度（ePWV）を用いて評価した。

残留コレステロール値が高いほど、ePWVは一貫して増加した。残留コレステロールの五分位値別に分析すると、最も高い五分位値の人は最も低い五分位値の人に比べて、ePWVが大幅に上昇した。この関連は、<40歳、女性、非ヒスパニック系白人、非貧困層でより顕著であった。残留コレステロール濃度が非常に高い場合には、この関連に飽和効果がある可能性があり、残留コレステロールが動脈硬化に非線形的な影響を及ぼす可能性が示唆された。

これらの所見から、著者らは、残留コレステロールはASCVDのリスクが高い集団を特定するための臨床マーカーとして有用であり、さらなる研究が必要であると結論づけた。

Lai T, Liang Y, Guan F, et al. 残留コレステロールと動脈硬化との関連：NHANES 1999-2018からのエビデンス。Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2025; doi.org/10.1016/j.numecd.2025.104013

残留コレステロールの低下とASCVDの減少

Copenhagen General Population Studyに基づくこのモデリング解析によると、残存コレステロールを積極的に低下させることは心血管イベントを大幅に減少させる可能性がある。さらに、推定された心血管リスクの絶対的減少は、スタチン未投与の被験者と比較してスタチン治療を受けている被験者でより大きかった。

残存コレステロールがアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）イベントの原因危険因子であることを支持するエビデンスが蓄積しつつある。しかし、現在までのところ、残存コレステロール値を下げると心血管イベントが減少するという臨床試験のエビデンスはない。このコホートモデリング解析は、この疑問を調査することを目的とした。

解析の対象となったのは、Copenhagen General Population StudyのASCVD既往のない女性56,422人、男性43,952人のデータである。追跡期間中央値12年の間に、女性4,946人、男性6,043人がASCVDを発症した。心血管リスクが非常に高い女性において、残存コレステロール濃度が1mmol/L（39mg/dL）低下すると、ASCVDの10年絶対リスクはスタチン使用者で10％、非使用者で7％低下した。残存コレステロール値が高い人では、2mmol/lL（77mg/dL）の減少で絶対リスクの減少がほぼ2倍になった。これらのモデル化されたデータを総合すると、特に高リスク者において、心血管イベントのリスクに対する残存コレステロールの積極的な低下が及ぼす影響を検討する研究の根拠となる。

Hvid K, Balling M, Afzal S, Nordestgaard BG.ASCVD予防のための残存コレステロール低下：コペンハーゲン一般人口研究におけるモデル化。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf203.

残留コレステロールと心血管・腎臓・メタボリックシンドローム

残存コレステロールが代謝障害および心血管障害の危険因子であることを支持する多くのエビデンスがある。このChina Health and Retirement Longitudinal Studyの報告は、残存コレステロールと心血管・腎臓・代謝症候群（CKM）の進行との関連を調べたものである。

China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）は、28省にまたがる150の地区と450の村または都市コミュニティに住む45歳以上の中国人住民の健康データを収集することを目的としている。2011年から2020年にかけて、合計89,031人が調査に参加し、そのうち46,619人が調査対象となった。

Cox回帰分析を用いて、研究者らは、ベースライン時の残存コレステロール値が高い人ほど、残存コレステロール値が最も低い四分位の人に比べて、CKM病期が進行するリスクが高いことを示した（傾向のP< 0.001）。追跡期間中央値9.0年の間に、CKM病期0〜3の1,498人（21.8％）が心血管疾患を発症した。残存コレステロールが高いほど心血管疾患のリスクは高く、残存コレステロール濃度が四分位値3または4の患者では、最も低い四分位値の人に比べてリスクが20％近く上昇した（四分位値3：ハザード比1.181、95％信頼区間[CI]1.02-1.36、四分位値4：ハザード比1.195、95％CI1.03-1.38）。著者らは、残存コレステロールの早期発見と管理はCKMの進行予防に臨床的利益をもたらす可能性があると結論づけた。

残留コレステロールと心血管・腎臓・メタボリックシンドローム進行リスクとの関連：中国健康・退職縦断研究からの考察。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf248.

新しいレビュー残留コレステロールの遺伝学

残存コレステロールの遺伝的決定因子を同定し、心血管疾患のリスクと関連付けることは、残存コレステロールの上昇を管理するための新たな治療選択肢を探索する上で重要な原動力となっている。この時宜を得た新しい出版物において、著者らは、リポ蛋白代謝に関与する遺伝子の変異が残留コレステロール濃度に影響を及ぼすことについて、ヒトの遺伝疫学をレビューしている。これには APOC3, ANGPTL3および ANGPTL4 遺伝子は、リポ蛋白リパーゼの活性を制御する役割を果たし、その結果、残存コレステロール値に影響を与える。新しいRNA治療薬は、これらの遺伝子とその関連タンパク質を特異的に標的とする可能性を提供する。

Wulff AB、Nordestgaard BG。残留コレステロールの遺伝学。Curr Opin Lipidol 2025; doi: 10.1097/MOL.000000000991.

残存コレステロール、炎症、心血管リスク：EPIC-Norfolk研究からの知見

EPIC-Norfolk研究によるこの前向き解析では、全身性の炎症は、心血管疾患リスクに対する残留コレステロールの影響にわずかな影響しか及ぼさなかった。これらの所見は、心血管系の健康を管理するために、残留コレステロールと炎症を標的とした治療的介入の必要性を強調している。動脈硬化性心血管病（ASCVD）の独立した危険因子として認識されている残留コレステロールの上昇は、一貫して全身性の炎症と関連している。逆に、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）もASCVDの原因因子として確立しているが、炎症とは関連していない。研究者らは、EPIC-Norfolk研究のデータを用いて、冠動脈疾患と虚血性脳卒中の複合である非致死的主要有害心血管イベント（MACE）に対して、残存コレステロールとLDL-Cがどの程度炎症に媒介されているかを調べた。このコホートにはASCVDの既往のない16,445人（平均年齢58.8歳、女性56.9％）が含まれた。高LDL-C値ではなく高残留コレステロール値は、高感度CRP（hs-CRP）で評価した全身性炎症の増加と関連していた。注目すべきことに、残存コレステロールが1mmol/L上昇するごとにhs-CRP値は29.5％（95％信頼区間[CI]22.1-37.4％）上昇した。さらに、残存コレステロールが1mmol/L上昇するごとに、MACEリスクが上昇する（ハザード比1.31 95％CI 1.14-1.50、p<0.001）ことに関連しており、これはLDL-Cが1mmol/L上昇するごとに報告されたもの（ハザード比1.21 95％CI 1.13-1.31、p<0.001）よりも大きかった。研究者らは媒介分析を用いて、残存コレステロールがMACEに及ぼす影響の5.9％（95％CI 1.2-10.6％、p<0.001）にhs-CRPが寄与していることを示した。著者らは、残存コレステロールがASCVDリスクに及ぼす影響において、炎症はわずかな寄与に過ぎないことから、心血管系の健康のためには、両パラメータを独立して管理する必要があると結論した。

Kraaijenhof JM, Kerkvliet MJ, Nurmohamed NS, et al.
残留コレステロールに関連する心血管リスクにおける全身性炎症の役割：EPIC-Norfolk研究からの考察。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf037.

残存コレステロールの上昇が糖尿病における心血管イベントに寄与する

Copenhagen General Population Studyで得られた知見によると、糖尿病患者においてアテローム性動脈硬化性心血管イベントの5件に1件は残存コレステロールの上昇に起因している。高残留コレステロールはアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の原因危険因子であり、糖尿病患者のASCVDリスクを増加させる。Copenhagen General Population Studyのこの解析は、この患者群におけるASCVDに対する高残留コレステロール（
）の寄与を定量化することを目的とした。Copenhagen General Population Studyは大規模な集団研究であり、当初は心血管疾患の危険因子を調査するために計画されたが、その後、他の健康状態や遺伝的・心理社会的因子など、より広範な対象を含むようになった。今回の解析は107,243人のコホートから得られたもので、そのうち3,806人が糖尿病と同定された。残留コレステロールの上昇は、欧州ガイドラインの目標値に従って、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール＜2.6mmol/L（100mg/dL）の個人で観察される値（
）よりも高い値と定義された。15年間の追跡で498例の患者がASCVDイベントを経験し、172例が末梢動脈疾患、185例が心筋梗塞、195例が虚血性脳卒中であった。残存コレステロールの中央値は、非HDLコレステロールが2.6mmol/L未満の患者では0.5mmol/L（20mg/dL）、糖尿病患者では0.8mmol/L（31mg/dL）であった。多変量調整ポアソン回帰分析を用いて、研究者らは、残存コレステロールの上昇がASCVDイベントの19％（95％信頼区間10〜28％）に寄与していることを示した。この値は、残存コレステロールの上昇がASCVDイベントの16％（9％〜22％）に関与していたUK Biobankの結果と一致していた。これらの所見を総合すると、糖尿病患者におけるASCVDの危険因子としての残留コレステロール上昇の重要性が支持され、この危険因子を標的とすることでこの高リスク患者群におけるASCVDを予防できるかどうかを検討するためのさらなる研究の根拠となる。

Wadström BN, Pedersen KM, Wulff AB, Nordestgaard BG.糖尿病患者におけるアテローム性動脈硬化性心血管疾患イベントの5件に1件は、残存コレステロールの上昇に起因する。Diabetes Metab Res Rev 2024;40(8): e70005.

高齢者の残存コレステロール

残存コレステロールの上昇は動脈硬化性心血管病（ASCVD）の危険因子として認識されている。しかし、エビデンスベースのほとんどは若年成人から得られたものであり、高齢者（>70歳）における情報はほとんどない。このCopenhagen General Population研究の解析では、残存コレステロールの上昇は、高齢者（70〜100歳）においても若年者と同様に心血管危険因子として少なくとも重要であることが示された。

この研究では、ベースライン時にASCVD、糖尿病、脂質低下療法を受けていない20〜100歳の女性および男性90,875人のデータが収集された。中央値12.8年の追跡期間中に7,352人がASCVDと診断された。>70～100歳で残存コレステロール値が1.0mmol/L（>39mg/dL）の人がASCVDの発生率が最も高かった（1000人年当たり23人；95％信頼区間[CI]21～25）。70～100歳の年齢群では、残存コレステロールが1.0mmol/L（39mg/dL）増加するごとに心血管リスクが31％高くなり（ハザード比1.31、95％CI：1.20-1.44）、これは若い年齢群で観察されたものと同様であった。高残留コレステロールのASCVDに対する寄与率は70歳で12％、100歳で9％であった。

結論として、高年齢群では、高残留コレステロールがASCVDの高発生率と関連していた。これらの所見は、年齢を問わず、残存コレステロールの上昇を標的とした介入の重要性を強調するものである。

Riis J, Nordestgaard BG, Afzal S. 70-100歳の健康な女性および男性における高残留コレステロールとアテローム性動脈硬化性心血管疾患。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf092.

オルパシランを用いたOCEAN(a)-DOSE試験の最新ニュース

この最新の解析は オルパシランによる心血管イベントおよびリポ蛋白（a）減少-DOSE所見試験（OCEAN(a)-DOSE）の最新解析結果 の最新の解析によると、オルパシランはリポ蛋白(a)[L(a)]を95％以上低下させ、アテローム形成の促進に関与する酸化リン脂質のレベルも低下させた。

OCEAN(a)-DOSEは、ASCVDが確立しLp(a)> 150nmol/Lの患者281人を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験である。今回の事前規定解析では、272人の患者（年齢中央値62歳、女性31.6％）のデータが対象となった。患者は、オルパシランの皮下投与（10mg、75mg、225mgを12週ごと、225mgを24週ごと）のいずれかを、プラセボと比較し無作為に投与された。アポリポ蛋白B上の酸化リン脂質（Ox-PL-apoB）、高感度CRP（hs-CRP）、高感度インターロイキン-6（hs-IL-6）をベースライン時、36週目、48週目に測定した。主要アウトカムは、ベースラインから36週目までのOx-PL-apoBのプラセボ調整後の変化であった。

ベースライン時のLp(a)濃度の中央値（四分位範囲［IQR］）は260.3nmol/L（198.1-352.4）、Ox-PL-apoB濃度の中央値（IQR）は26.5nmol/L（19.7-33.9）であった。36週時点で、オルパシラン75mg以上を12週ごとに投与された患者は、プラセボ群と比較してLp(a)が少なくとも95％減少した。さらに、ベースラインから36週目までのOx-PL-apoBのプラセボ調整平均変化率は、10mgを12週毎に投与した群で51.6％、225mgを24週毎に投与した群で93.7％であった。オルパシランの効果は48週間持続した。しかし、オルパシランは36週目、48週目ともにプラセボと比較してhs-CRP、hs-IL-6に有意な影響を与えなかった。

これらの所見から、Lp(a)とOx-PL-apoBの減少が、オルパシランによる潜在的な臨床的有用性の主な要因であることが示唆される。

Olpasiran, oxidized phospholipids, and systemic inflammatory biomarkers：OCEAN(a)-DOSE試験の結果。JAMA Cardiol 2025:e245433. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5433 .

閉塞性睡眠時無呼吸症候群、急性冠症候群、残留コレステロール

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は急性冠症候群（ACS）患者に多くみられ、この患者の3分の2までが罹患している。研究によると、OSAの存在はACS患者の心血管イベントのリスクを増加させる。OSAと冠動脈疾患はまた、この関連性を示す危険因子と病態生理学的条件を共有している。 研究によると、OSAは残留コレステロール値の上昇と関連している。そのメカニズムは完全には解明されていないが、間欠的低酸素症、睡眠の断片化、交感神経活動の亢進が関与している可能性がある。 .

OSA-ACS試験は、ACS患者におけるOSAと長期的な心血管転帰との関連を検討するためにデザインされた大規模な前向き観察研究である。今回の解析では、残存コレステロールの上昇と高感度CRP（high-sensitivity C-reactive protein：hs-CRP）で示される低悪性度炎症の両方を有するACS患者1,833人を対象に、OSAと心血管転帰との関連を検討した。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症または心不全による入院、虚血による血行再建術の複合である主要有害心血管・脳血管イベント（MACCE）であった。

中央値35.1ヵ月の追跡期間中、OSAの存在は、残存コレステロールが高く、低悪性度の炎症を有する患者において、MACCE（調整ハザード比[HR]1.58、95％信頼区間[CI]1.01-2.47、p＝0.045）および脳卒中（調整HR5.23、95％CI1.19-22.99、p＝0.027）のリスクを有意に増加させた。これらの所見は、OSAを有するACS患者における心血管リスクを低下させるために、両変数のルーチンのスクリーニングと包括的な管理の必要性を強調するものである。

Xu D, Zhang Y, Zhen L, et al. 残留コレステロールと低悪性度炎症の二重リスクを有する急性冠症候群患者における閉塞性睡眠時無呼吸と心血管イベントとの関連：OSA-ACS研究の事後解析。Sleep Breath 2025;29(1):119.

残存コレステロールは2型糖尿病の末期糖尿病性腎臓病の非侵襲的マーカーか？

このコホート研究の結果、2型糖尿病および糖尿病性腎症患者では、残留コレステロール濃度が高いほど末期腎臓病（ESKD）のリスクが高いことが示された。これらの所見は、残留コレステロールが糖尿病性ESKDの新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

本研究では、2010～2019年の西中国病院コホートの2型糖尿病・生検確定糖尿病性腎症（T2DM-DN）患者334例（平均年齢51.1歳、男性70％）のデータを用いて、ベースラインの残存コレステロールと腎臓の転帰との縦断的関係を評価した。残存コレステロールはMartin-Hopkins式を用いて算出した。主要アウトカムはESKDとし、慢性腎代替療法の必要性または推定糸球体濾過量<15 mL/min/1.73 m 2.

残存コレステロール濃度が最も低い四分位群の患者と比較して、最も高い四分位群の患者は累積腎生存期間が短く、腎生存期間中央値も短かった（中央値［四分位範囲］34.0［26.4-41.6］対55.0［29.8-80.2］ヵ月）。高残留コレステロール群はESKDへの進行リスクも高く、最も低い四分位群に比べて3倍近く高かった（ハザード比2.857、95％信頼区間1.305-6.257、p = 0.009）。交絡因子を補正した後では、残存コレステロールが1標準偏差上昇すると、ESKDへの進行リスクが42％上昇した。 これらの知見はさらなる研究に値するものであり、レムナントコレステロールが2型糖尿病患者における末期腎不全（ESKD）の新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

2型糖尿病患者における残留コレステロールと糖尿病性腎症の末期腎臓病への進展リスク：縦断的コホート研究。内分泌 2024;doi: 10.1007/s12020-024-03948-4

高残留コレステロールと認知症リスクとの関連研究

韓国で行われたこの全国規模の集団ベースのコホート研究によると、残留コレステロール値の上昇は、全死因性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆のリスク上昇と独立して関連していた。

脂質異常症は、血管性痴呆やアルツハイマー病を含む様々な痴呆の罹患率の上昇と一貫して強い関連を示してきた。このコホート研究は、残存コレステロールと認知症発症リスクとの関係を調べることを目的とした。

韓国国民の大多数（約98％）が加入している強制健康保険制度である韓国の国民健康保険サービスのデータを用いた認知症解析である。この分析には、2009年に国民健康診査を受けた40歳以上の被験者のデータが含まれる。 トリグリセリド値が 400 mg/dL以上 の人は、計算による LDLコレステロール（LDL-C）濃度の正確性に懸念があるため除外 され、また 認知症の既往診断がある人 も除外された。

全体として、解析には40歳以上の2,621,596人のデータが含まれた。追跡期間中央値10.3年の間に、5.6％が全死因性痴呆、4.5％がアルツハイマー病、0.6％が血管性痴呆を発症した。痴呆のリスクは残存コレステロール濃度が高いほど漸増した。残存コレステロール濃度が最も低い四分位群に属する人と比較すると、最も高い四分位群に属する人は、全死因性痴呆のリスクが11％増加し、アルツハイマー病のリスクが11％増加し、血管性痴呆のリスクが15％増加した。 高いレムナントコレステロールに関連する認知症リスクは、糖尿病を有する人々でより顕著であり、これらの人々では糖尿病の罹患期間が長くなるほど著しく増加した。

これらの知見は、残存コレステロールと認知症との因果関係を明らかにするための更なる研究の必要性を強調する一方で、特に2型糖尿病患者における残存コレステロール濃度のモニタリングと管理が、認知症リスクを軽減する可能性があることを示唆している。

残存コレステロールと認知症リスクとの関連：韓国における全国住民ベースのコホート研究。Lancet Healthy Longev 2024; 5: 524-33.

糖尿病関連の大血管合併症は細小血管合併症のリスクを増加させる：UK Biobank研究

糖尿病患者において、大血管合併症の存在は、糖尿病に関連した細小血管合併症を発症する高いリスクをもたらし、このリスクは2つ以上の大血管合併症を有する患者ではさらに高かった。以上がUK Biobankの解析から得られた主な所見である。

糖尿病に関連した合併症の管理における最近の進歩は、主に大血管合併症の予防に焦点が当てられている。しかし、糖尿病患者の約50％は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、糖尿病性神経障害などの糖尿病関連の細小血管合併症を発症し、患者のQOLに悪影響を及ぼす。 リスク管理が改善しているにもかかわらず、ここ数十年において糖尿病に関連する微小血管合併症の発生頻度や医療費にはほとんど変化が見られておらず、満たされていない臨床的ニーズがあることが示されている。

本研究では、前向きコホート研究であるUK Biobankの1型糖尿病（T1D）1,518例と2型糖尿病20,802例のデータを用いて、大血管合併症が微小血管合併症のリスクに及ぼす影響を検討した。追跡期間の中央値（四分位範囲[IQR]）は12.3年（10.6-13.3）であった。 本研究の主要評価項目は、新規発症の微小血管合併症であり、糖尿病網膜症、糖尿病性腎疾患、および糖尿病性神経障害の複合エンドポイントで構成されていた。

追跡期間中に1型糖尿病596例（39.3％），2型糖尿病4,113例（19.8％）が糖尿病関連の細小血管合併症を発症した。糖尿病関連の冠動脈性心疾患（CHD），末梢動脈疾患（PAD），脳卒中，これらの大血管合併症のうち少なくとも2つの有病率は，1型糖尿病患者における脳卒中，CHD，糖尿病網膜症の発症，2型糖尿病患者におけるPAD，糖尿病網膜症の発症との関連を除いて，主要転帰である糖尿病関連の細小血管合併症，および各成分転帰のリスクの上昇をもたらした。2型糖尿病患者では、CHDの存在は糖尿病関連合併症のリスクを25％（ハザード比［95％信頼区間］1.25［0.98-1.60］）、脳卒中は71％（1.71［1.08-2.72］）、PADはリスクを3倍（3.00［1.86-4.84］）増加させた。2型糖尿病では2つ以上の大血管合併症があるとリスクは2.57［1.66-3.99］に上昇した。特に複数の大血管合併症を有する患者では，血糖と血圧を集中的にコントロールすることにより，1型糖尿病では78％，2型糖尿病では60％の微小血管イベント発症リスクが減少した。 結論として、これらの知見は、糖尿病患者における大血管合併症の予防および管理に向けたさらなる取り組みの必要性を示唆するだけでなく、糖尿病関連の微小血管合併症に伴う高いリスクを低減するための集中的なスクリーニングおよび予防戦略の必要性も示している。

Zhang X, Zhao S, Huang Y, et al. 糖尿病関連大血管合併症は糖尿病性細小血管合併症のリスク上昇と関連する：UK Biobankの1型糖尿病患者1518人と2型糖尿病患者20802人を対象とした前向き研究。J Am Heart Assoc 2024;13(11):e032626.

心筋梗塞後、女性は依然として最適とはいえない脂質低下療法を受けている

急性心筋梗塞（AMI）後の高強度脂質低下療法の処方に関して、女性は依然として不利であり、これは生存と心血管イベントのリスクに悪影響を及ぼす可能性が高い。これはフランスの全国的登録であるFAST-MIプログラムの解析から得られた知見である。

FAST-MIプログラム登録には、2005年、2010年、2015年の1ヵ月間に発症から48時間以内のAMIで入院し、長期追跡を行った患者が含まれる。今回の解析では、女性および男性における高強度脂質低下療法（アトルバスタチン≧40mgまたは同等品、あるいはスタチンとエゼチミブの併用）の使用に焦点を当てた。全体として、女性は12,659例の患者の28％を占めた。退院時、女性は高強度の脂質低下療法を処方されることが少なく（54％ vs. 男性68％、p<0.001）、この傾向は追跡期間中も改善しなかった。対照的に、β遮断薬やレニン-アンジオテンシン遮断薬を含む退院時に推奨される他の治療法の使用に関しては、明らかな性差はみられなかった。 これらの知見は、急性心筋梗塞（AMI）後の退院時における女性への高強度脂質低下療法の実施を改善するための対策の必要性を強調している。

Weizman O, Hauguel-Moreau M, Tea V, et al. 女性における急性心筋梗塞後の高強度脂質低下療法の処方不足が予後に及ぼす影響。 Eur J Prevent Cardiol 2024; doi.org/10.1093/eurjpc/zwae255

PALISADEが家族性カイロミクロン血症症候群におけるプロザシランの有効性を実証

肝細胞を標的としたファースト・イン・クラスのAPOC3（small interfering RNA）治療薬であるプロザシランは、遺伝学的に確認された、または臨床的に診断された家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）患者において、主要評価項目であるトリグリセリド（TG）低下作用に成功した。

FCSは、TG値が極めて高く、通常880mg/dLを超える重篤な超希少遺伝病である。FCSにはいくつかの遺伝的原因が関連しているが、FCS患者の約80％にはリポ蛋白リパーゼが関与している。急性膵炎はFCSの最も重篤な合併症であり、繰り返し発症し、長期的な膵機能障害を引き起こし、未治療の場合は致死的となる。 したがって、治療の主な目的の一つは、このリスクを可能な限り低減することである。

PALISADE試験は18ヵ国39施設で実施された。全体で75人の患者が、3ヵ月に1回、プロザシラン25mgまたは50mgを投与される群と、それにマッチするプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。無作為化期間を終了した患者は、全参加者がプロザシランを投与される2部構成の延長期間に入る資格を得た。 主要評価項目は、10か月時点におけるトリグリセリド（TG）値のプラセボ調整後の中央値変化であった。

全体として、ベースラインから10ヵ月目までの平均TG低下率は、プロザシラン25mg投与群で80％、プロザシラン50mg投与群で78％（プラセボ投与群17％、p<0.001）、最大低下率は98％であった。12ヵ月後のTG低下率は、プロザシラン25mg投与群で78％、50mg投与群で73％（プラセボ投与群7％）であり、最大低下率は99％であった。 10か月時点における APOC3の低下率 は、プロザシラン25 mgで88%、50 mgで94% であった。

すべての主要副次評価項目は、プラセボと比較して統計学的有意差をもって達成された。多施設管理による副次評価項目には、10ヵ月目および12ヵ月目の空腹時TGのベースラインからの変化率、10ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、12ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、および無作為化期間中の急性膵炎の肯定的判定イベントの発生率が含まれた。プロザシランによる治療は良好な安全性プロファイルと関連していた。この試験の完全な発表は待たれる。 これらの結果に基づき、プロザシラン（plozasiran） は、米国食品医薬品局（FDA） により オーファンドラッグ指定 および ファストトラック指定 を受け、さらに 欧州医薬品庁（EMA） により オーファンドラッグ指定 を受けている。

Arrowhead Pharmaceuticals 社、家族性カイロミクロン血症症候群患者を対象とした主要な第 3 相 Palisade 試験で plozasiran の良好なトップライン結果を報告。アローヘッド社June 3, 2024.2024年6月3日アクセス。 https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-reports-successful-topline-results.
アローヘッド社、aro-APOC3のFDAファストトラック指定を受ける。アローヘッド社2023年3月20日。2024年5月28日アクセス。 https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3.

混合型高脂血症におけるANGPTL3 siRNAゾダシラン

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）療法が有効であるにもかかわらず、トリグリセリド（TG）値が高い患者は、依然として心血管リスクが高い。新しいアプローチでは、TGリッチなリポ蛋白代謝の他の制御因子を標的とする可能性が検討されている。そのような標的の1つがアンジオポエチン様3（ANGPTL3）であり、リポ蛋白や内皮リパーゼを阻害し、TGリッチなリポ蛋白残渣の肝への取り込みを阻害する。遺伝学的研究により、ANGPTL3機能喪失型変異体を有する人は、非保有者よりもTGおよびLDL-Cのレベルが低く、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患のリスクが低いことが示されている。これらのデータは、混合型高脂血症患者においてANGPTL3の発現を標的とする可能性を検討する裏付けとなる。

この二重盲検プラセボ対照用量設定第2b相試験は、混合型高脂血症（すなわち、空腹時TG150～499mg/dL、LDL-C≧70mg/dLまたは非高比重リポ蛋白コレステロール［HDLC-］≧100mg/dL）の患者204例を無作為に割り付けた。患者はゾダシラン（50，100，200mg）またはプラセボの皮下注射を1日目と12週目に行う群に3：1の割合で無作為に割り付けられ，36週目まで追跡された。主要エンドポイントはベースラインから24週目までのTG値の変化率であった。

24週目において、ゾダシラン投与は、ANGPTL3とTG値のベースラインからの実質的かつ有意な低下と関連していた。プラセボと比較して、TG値のベースラインからの平均減少は、ゾダシラン50mgで51％、100mgで57％、200mgで63％であった（すべての比較でp<0.001）。これに伴い、LDL-C（14〜20％）、non-HDL-C（29〜36％）、アポリポ蛋白B（15〜22％）のレベルも低下した。 本研究の結果は、この治療アプローチについてさらなる研究を行うことを支持している。

ローゼンソンRS、ゴーデD、ヘーゲルRAANGPTL3を標的とするRNAi治療薬ゾダシランは、混合型高脂血症を治療する。N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404147

代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患におけるペマフィブラート

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）と代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）に対する治療に対する臨床的ニーズは満たされていない。PORTRAIT試験の結果では、MASLDを合併しトリグリセリド（TG）値が上昇した患者の脂質管理には、オメガ-3酸エチルエステルよりもペマフィブラートが有利であった。

PORTRAIT試験では、MASLDを合併した高トリグリセリド血症患者80人を対象に、ペマフィブラートまたはオメガ3酸エチルエステルの24週間投与が肝機能に及ぼす影響を比較した。主要エンドポイントは、ベースラインから24週目までのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の変化であった。副次的エンドポイントは他の肝酵素、脂質プロファイル、肝線維化バイオマーカーなどであった。

ベースラインから24週目までのALTの調整平均変化量は、ペマフィブラート群（-19.7±5.9U/L）がオメガ-3-酸エチルエステル群（6.8±5.5U/L）よりも有意に大きかった（群間差、26.5U/L；95％信頼区間、-42.3～-10.7U/L；p＝0.001）。ペマフィブラートは、他の肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ）、TG値、総コレステロール値、非高比重リポ蛋白コレステロール値、肝線維化バイオマーカー値も有意に改善した。これらの結果を総合すると、ペマフィブラートはMASLD/MASH患者の治療戦略において潜在的な役割を果たす可能性がある。

肝臓におけるペマフィブラートとオメガ3酸エチルエステルの有効性の比較：PORTRAIT試験。J Atheroscler Thromb 2024; doi: 10.5551/jat.64896.

多血管疾患における炎症性リスク

多血管疾患の患者は心血管イベントのリスクが高いことが知られている。一部の患者では、アテローム性リポ蛋白と炎症マーカーが同時に高値を示し、このリスクを悪化させることが研究で証明されている。 炎症が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の残存リスクに影響を与えることを踏まえ、本研究はPCIを受ける多血管疾患患者における残存炎症リスクを検討することを目的とした。

全体として、慢性冠動脈疾患に対してPCIを受けた10,359人の患者が対象となり、そのうち1801人（17.4％）が多血管疾患を有していた。これらの患者は、多血管疾患のない患者に比べて高感度CRP（high-sensitivity Creactive protein：hsCRP）値が高かった。hsCRP値>3mg/Lは33.6％であったのに対し、多血管疾患のない患者では24.7％であった。hsCRPの上昇と主要有害心血管イベント（MACE）のリスクとの間には、多血管疾患のある患者では独立した関連が認められたが、多血管疾患のない患者では認められなかった。 多血管疾患と hsCRP高値 の両方を有する患者は、1年後の追跡調査において、他のすべてのサブグループと比較して有意に高いMACE発生率を示した。

これらの知見を総合すると、PCI後の臨床転帰を改善するために、残存炎症性リスクが高い患者を同定し、その患者に合った治療を行うのに役立つ可能性がある。

Bay氏、Vogel B氏、Sharma R氏、他：PCIを受けた患者における多血管アテローム性動脈硬化性疾患の状態による炎症性リスクと臨床転帰。Clin Res Cardiol 2024; doi: 10.1007/s00392-024-02471-w

2型糖尿病と慢性腎臓病患者におけるセマグルチド投与

この大規模試験の結果から、セマグルチドは2型糖尿病および慢性腎臓病（CKD）患者において、腎臓の転帰および心血管系の原因による死亡のリスクを減少させることが示された。本試験では、2型糖尿病とCKD（推定糸球体濾過量［eGFR］が50～75ml/分/体表面積1.73^m2、尿中アルブミン／クレアチニン比が>300および<5000、またはeGFRが25～<50ml/分/体表面積1.73^m2、尿中アルブミン／クレアチニン比が>100および<5000）を有する患者3533例を、セマグルチド1.0mgを週1回皮下投与する群とプラセボを週1回皮下投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは主要腎疾患イベントとし、腎不全の発症（透析、移植、またはeGFRが<15 ml/min/1.73^m2）、ベースラインからのeGFRの少なくとも50％低下、または腎臓関連または心血管系の原因による死亡の複合とした。

追跡期間中央値3.4年で、事前に規定された中間解析において早期の試験中止が推奨された。セマグルチドは、主要アウトカムのイベントリスクを24％低下させ（ハザード比、0.76；95％信頼区間[CI]、0.66〜0.88；p＝0.0003）、主要アウトカムの腎臓特異的要素のリスクを21％低下させ（ハザード比、0.79；95％CI、0.66〜0.94）、心血管死リスクを29％低下させた（ハザード比、0.71；95％CI、0.56〜0.89）。主要心血管系イベントのリスクは18％低く（ハザード比0.82、95％CI、0.68〜0.98、p＝0.029）、あらゆる原因による死亡のリスクは20％低かった（ハザード比0.80、95％CI、0.67〜0.95、p＝0.01）。これらの結果を総合すると、セマグルチドは腎不全、心血管イベントおよび死亡のリスクが高いこの患者集団において重要な臨床的有用性を有することが示された。

2型糖尿病患者における慢性腎臓病に対するセマグルチドの効果。N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2403347

虚血性脳卒中における炎症性リスクの残存

急性虚血性脳卒中は中国における経済的負担の大きな原因の一つである。炎症はアテローム形成とプラーク破裂の重要な促進因子であり、残存炎症リスクが高いと虚血性脳卒中の再発リスクが高くなる。そこで本研究では、中国人の急性虚血性脳卒中患者を対象に、高い残存炎症リスクと頸動脈の脆弱性プラークとの関連を評価した。
この研究では、虚血性脳卒中患者468人（平均年齢64歳、男性65％）を登録し、脆弱性プラークが認められた157人（33.5％）を対象とした。全体として、28.6％に炎症性リスクのみが残存し（低比重リポ蛋白コレステロール［LDL-C］＜2.6mmol/L、高感度C反応性蛋白［hsCRP］≧2mg/L）、18.8％にコレステロールリスクのみが残存した（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）、19.7％はリスクまたは残存コレステロールと炎症性リスクの両方（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP≧2mg/L）を有し、32.9％はどちらのリスクも有さなかった（LDL-C＜2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）。残存炎症性リスクは、主要交絡因子で調整した後、脆弱プラークと関連し（オッズ比1.98、95％信頼区間1.13-3.45、p =0.016）、特に大動脈アテローム性動脈硬化症のサブタイプで顕著であった（オッズ比2.71、95％信頼区間1.08-6.77、p = 0.034）。
虚血性脳卒中患者における残存炎症性リスクと頸動脈の脆弱プラーク、特に大規模動脈硬化サブタイプにおける有意な正の関連は、これらの患者が脂質低下療法に加えて抗炎症療法を行うことでさらに利益を得られる可能性を示唆している。このような高リスク患者における抗炎症介入を検討するために前向き試験が必要である。

虚血性脳卒中患者における頸動脈の残存炎症リスクと脆弱性プラーク。Front Neurol 2024; DOI 10.3389/fneur.2024.1325960

糖尿病または肥満症の患者におけるインクリシラン

ORION-9、ORION-10およびORION-11試験のプール解析では、インクリシランは、血糖値／肥満度（BMI）レベルを超えて、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールの実質的かつ持続的な低下と関連することが示された。これらの試験において、患者は1対1に無作為に割り付けられ、初回投与と3ヵ月投与後、年2回、最大18ヵ月まで、バックグラウンドの経口脂質低下療法とともに、300mgのインクリシランまたはプラセボを投与された。解析は、血糖状態（正常血糖、糖尿病前症、糖尿病）またはBMI（25未満、25以上30未満、30以上35未満、35kg/m 2以上）で層別化された。
ベースラインから510日目までのLDLコレステロールの変化率（プラセボ補正値）は、血糖値層で-47.6％から-51.9％、BMI層で-48.8％から-54.4％であった。90日目以降540日目までの時間調整後の変化率は、血糖値／BMI層でそれぞれ-46.8％から-52.0％、48.6％から-53.3％であった。インクリシラン投与は、他のアテローム性脂質およびリポ蛋白のプラセボに対する有意な低下とも関連していた。重要なことは、インクリシラン投与によるLDLコレステロール閾値＜1.8mmol/Lおよび＜1.4mmol/Lの達成率は、血糖値およびBMI層が増加するにつれて増加したことである。
。これらの所見を総合すると、正常および高血糖/BMIレベルの患者において、LDLコレステロールを低下させるインクリシランの価値が支持される。

Leiter LA, Raal FJ, Schwartz GG, et al.糖尿病または肥満症患者におけるインクリシラン：ORION-9、ORION-10、ORION-11第3相ランダム化試験の事後プール解析。Diabetes Obes Metab 2024; doi: 10.1111/dom.15650.

メキシコ人に高残留コレステロールが多い

それによると、メキシコ人の約1,000万人は、心血管リスク上昇の素因となる高リスク残存コレステロール血中濃度（38mg/dL超）を有している。本研究では、慢性疾患と血中レムナントコレステロール濃度との関連を評価するため、全国健康栄養調査（ENSANUT）2018の成人9,591人のデータを分析した。母集団参照としてNHANES（2005～2014年）のデータを用いた。すべてのパーセンタイルにおいて、メキシコ人の残留コレステロール濃度は他の民族よりも高かった。残存コレステロールは、心血管リスク、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドロームと独立して関連していた。すべての転帰において、血中残留コレステロール濃度は低比重リポ蛋白コレステロールよりも強いリスク予測因子であった。

これらの知見は、残存コレステロール値の上昇が、メキシコ人集団における心血管疾患やその他の慢性疾患の強力な独立因子であることを浮き彫りにし、それに合わせた介入の必要性を強調している。

Cruz-バウティスタI、Escamilla-Núñez、Yuscely F、他。メキシコ人集団におけるトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の分布と心血管リスクへの寄与。J Clin Lipidol 2024; DOI:https://doi.org/10.1016/j.jacl.2024.05.002.

米国におけるリスク要因コントロールの停滞

この国民健康栄養調査（NHANES）の最新報告は、血圧と非高比重リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）の管理におけるこれまでの改善が停滞していることを示している。1999年から2018年にかけての危険因子管理を、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者5717人を含む成人55,021人（平均年齢47歳、男性48.0％）で評価した。危険因子のコントロールは、ヘモグロビンA1c<7%, 血圧<140/90mmHg, 非HDL-C<100mg/dLと定義した。

ASCVD有病率はこの期間中安定していた（7.3％から8.9％）が、これらの患者のうち糖尿病有病率はほぼ倍増した（21.4％から38.0％）。さらに、危険因子のコントロールの改善率は停滞した。特に、非HDL-Cコントロールの有病率は1999年から2006年の間に2倍以上（7.1％から15.7％）に増加したが、その後横ばいとなり、2007年から2010年は22.5％、2011年から2014年は27.3％、2015年から2018年は30.9％が非HDL-C<100mg/dLを達成している。血圧と血糖コントロールについても同様の傾向が見られた。この危険因子コントロールの低下は、肥満と多量のアルコール摂取の増加によって悪化した。さらに、この研究では、男女間、民族間、社会経済的グループ間で危険因子のコントロールに格差があることが確認された。特に、女性のASCVD患者はスタチン治療を受ける可能性が低く、すべての危険因子がコントロールされている可能性が低かった。この最新のNHANES調査から得られた知見を総合すると、すべての人口統計学的集団において心血管系の健康を改善するために、それぞれに合った介入を行う必要性が強調される。

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