Obicetrapibはハイリスク患者の心血管イベントを減少させる

3,000例を超えるハイリスク患者を対象とした2つの第3相臨床試験のこのプール解析において、高選択的かつ強力なコレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害薬であるobicetrapibによる治療は、心血管イベント率の減少と関連しており、これは6ヶ月を超えて明らかであった。 臨床試験では、obicetrapibが、高強度スタチン治療を背景として投与された場合、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、アポB、リポタンパク(a) [Lp(a)] を含むアテローム産生性脂質を効果的に低下させ、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）レベルを上昇させることが示されている。 これらの脂質低下効果が心血管イベントの減少につながるかどうかが、2つの試験、BROOKLYN（最大耐用量の脂質修飾療法に上乗せしたObicetrapibの効果をHeFH患者で評価する研究、n=354）とBROADWAY（最大耐用量の脂質修飾療法に上乗せしたObicetrapibの効果を評価するランダム化試験、n=2,530）のプール解析の焦点であった。 全体として、患者の平均年齢は66歳、36%が女性で、69%が高強度スタチン治療を受けていた。 追跡期間は12ヶ月であった。解析では2つの主要エンドポイントが使用された：4項目主要心血管イベント（MACE）（冠状動脈性心疾患（CHD）死、非致死的心筋梗塞（MI）、虚血性脳卒中、および冠動脈血行再建術の複合）、および3項目MACE（CHD死、非致死性MI、および冠動脈血行再建術）。 プラセボと比較して、obicetrapibは、LDL-C（-34.0 vs -4.0 mg/dL、-37.8% vs -4.6%）、アポB（-19.0 vs -3.0 mg/dL、-21.7% vs -3.6%）、non-HDL-C（-36.0 vs -4.0 mg/dL、-32.4% vs -3.7%）、およびLp(a)（-9.8 vs 0 nmol/L、-32.5% vs 0%）においてより大きな減少をもたらし、またHDL-Cをより大きく増加させた（+68.0 vs +1.0 mg/dL、+140.0% vs +1.5%）。 Obicetrapibによる治療は、プラセボと比較して4項目MACEの発生率が数値的に低かったが、12ヶ月時点では統計的有意性に達しなかった（3.9% vs 5.0%; ハザード比 0.77; 95%信頼区間[CI] 0.54-1.11; p=0.16）。 しかし、治療効果は後半の6ヶ月間で統計的に有意であった（ハザード比 0.60; 95% CI 0.37-0.99; p=0.04）。 3項目MACEの発生率は、12ヶ月時点でobicetrapib群がプラセボ群よりも有意に低く（3.2% vs 4.7%; ハザード比 0.68; 95% CI 0.46-1.00; p=0.048）、後半の6ヶ月間では55%のリスク減少（p=0.003）が認められた。 この解析は事後（post hoc）デザインであるものの、これらの知見はobicetrapibが残存心血管リスクを減少させる可能性を示唆している。 これらの予備的な結果は、現在進行中の心血管疾患患者におけるObicetrapibの効果を評価する心血管アウトカム試験（PREVAIL、ClinicalTrials.gov ID NCT05202509）など、より大規模で長期間の心血管アウトカム研究での前向きな確認に値する。

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ray KK, et al. Impact of obicetrapib on major adverse cardiovascular events in high-risk patients. A pooled analysis. JACC 2025; https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.07.056

キーワード：obicetrapib；残存心血管リスク；冠動脈イベント；プール解析

REDUCE-ITからのさらなる洞察

REDUCE-ITからのこの最新の解析において、スタチン療法中で中等度のトリグリセリド上昇を有する高心血管リスク患者におけるイコサペント酸エチルによる治療利益は、心筋梗塞（MI）のほとんどのサブタイプに及んだ。 また、この治療による出血リスクの増加はなかった。 REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial）は以前、イコサペント酸エチル（4 g/日）による治療が、プラセボと比較して、主要評価項目である心血管死、非致死性MI、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建術、または入院を要する不安定狭心症の複合を有意に減少させたと報告した。イコサペント酸エチルによる治療は、MIの発生率も31%減少させた。今回の解析では、この効果が致死性MIおよび非致死性MI（事前規定）の個々のエンドポイントにおいて一貫しているか、また、ST上昇型MI（STEMI）、非ST上昇型MI（NSTEMI）を含む異なるMIサブタイプ間、および梗塞サイズ（事後解析）に応じて一貫しているかを調査した。 致死性MIおよび非致死性MIは、それぞれイコサペント酸エチルによる治療によって減少した（それぞれ45%, p=0.05および30%, p<0.0001）。イコサペント酸エチルのプラセボに対する有意な利益は、STEMI（ハザード比 0.60, 95% CI 0.44-0.81, p=0.0008）、NSTEMI（ハザード比 0.73, 95% CI 0.60-0.89, p=0.001）、ならびにほとんどのサイズのMI、特に大規模MI（最大65%減少, p<0.00001）で観察された。 イコサペント酸エチルによる治療は、蘇生されたMIの減少を含む、関連する合併症の減少とも関連していた。 この解析の事後（post hoc）デザイン（致死性および非致死性MIを除く）は限界を伴う。なぜなら、比較はランダム化された群割り付けに基づくものではなく、観察的なものであるためである。 しかし、この点を念頭に置いても、これらの知見は、高用量イコサペント酸エチルの利益が、MIのタイプやサイズを含む心血管アウトカムの範囲全体で一貫しているというエビデンスを補強するものであり、トリグリセリドが上昇している高心血管リスク患者におけるガイドラインの推奨をさらに支持するものである。

Gurevitz C, Bhatt DL, Giugliano RP et al. Benefit of icosapent ethyl across types and sizes of myocardial infarction in REDUCE-IT. Eur J Prev Cardiol 2025. doi: 10.1093/eurjpc/zwaf602.
キーワード：イコサペント酸エチル；REDUCE-IT；心筋梗塞サブタイプ

State of the art レビュー: トリグリセリド豊富リポタンパク質、レムナント、およびアテローム動脈硬化性心血管疾患：臨床医が知っておくべきこと

本レビューは、トリグリセリド豊富リポタンパク質（TRL）およびレムナントとアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）との関連について、現状と未解明点を整理する。血漿 TRL レベルと ASCVD の間に強い関連があるというエビデンスがある一方、介入試験ではトリグリセリドが十分に低下してもアウトカムが一貫しないという難問の理由の解明を試みている。循環 TRL 粒子はサイズと組成がきわめて多様であり、血漿トリグリセリドや TRL/レムナントコレステロールは循環粒子数の粗い指標にとどまり、粒子の複雑性を十分に反映しない。TRL／レムナント内の生理活性脂質と生理学的役割との関連に関する情報は限定的である。主要な論点には、混合型脂質異常におけるアポB標的化の優先度、HDL サブフラクション変化の臨床的含意（TG と HDL の相互影響を切り離し難い）、そしてREDUCE-IT の便益機序における TRL 内微量脂質の役割が含まれる。LDL に対しては “one-size-fits-all” パラダイムが妥当でも、TRL／レムナントの複雑性は同パラダイムの不適合を示唆する。TRL 調節の個別標的に作用する遺伝子サイレンシング薬の開発は、これらの複雑なリポタンパク質に内在する多くの未解決課題に取り組む新たな手段となりうる。

Chapman MJ, Packard CJ, Björnson E, et al. Triglyceride-rich lipoproteins, remnants and atherosclerotic cardiovascular disease: What we know and what we need to know. Atherosclerosis 2025; https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120529
キーワード：トリグリセリド豊富リポタンパク質；レムナント；アテローム性動脈硬化症；アウトカム試験；メカニズム；レビュー

1型糖尿病における残存炎症リスク：REC1TE試験

2型糖尿病患者には慢性的な軽度炎症が存在し、大血管合併症のリスクと関連している。 炎症は1型糖尿病の発症においても重要な役割を果たしている。 2型糖尿病よりも顕著な、循環炎症性タンパク質濃度の上昇のエビデンスは、残存炎症リスクが1型糖尿病の心血管リスクに寄与している可能性を示唆している。 抗炎症薬であるコルヒチンは、炎症を抑えることにより1型糖尿病において治療上の可能性を提供するかもしれないが、これはインスリン感受性や、低血糖およびケトアシドーシスといった急性合併症への影響の可能性と天秤にかける必要がある。 「1型糖尿病における残存炎症リスク低減のためのコルヒチンの再目的化（REC1TE、ClinicalTrials.gov ID NCT05949281）」試験は、1型糖尿病患者の残存炎症リスクに対する低用量コルヒチンの有効性を評価することを目的としている。 REC1TEは、1型糖尿病患者で、アテローム動脈硬化性心血管疾患を有するかその高リスクであり、かつ残存炎症リスク（高感度C反応性タンパク質（hsCRP）≥2 mg/Lが2回連続で測定されることと定義）を有する患者を対象に、低用量コルヒチン（0.5 mg/日）を評価する、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、第2相試験である。 適格な患者は、標準治療に加えて、コルヒチンまたはプラセボによる治療に（1:1で）最大52週間、無作為に割り付けられる。 主要評価項目は、26週時点での両群間のhsCRPの差である。現在までに102例の患者が登録されており、最終患者の最終訪問は2026年初頭に予定されている。

Mathiesen DS, Hansen JV, Høck A, et al. Repurposing colchicine for reduction of residual inflammatory risk in type 1 diabetes: Design and rationale of the REC1TE trial. Diabetes Obes Metab 2025 Oct 6. doi: 10.1111/dom.70139.
キーワード：心血管；コルヒチン；残存炎症リスク；1型糖尿病

レムナントコレステロールは、LDL-C低下療法による心血管リスク低減に寄与する

無作為化比較対照試験のメタ回帰分析によると、レムナントコレステロールは、スタチン、エゼチミブ、またはPCSK9阻害薬による治療で認められる心血管リスクの低減に寄与している。
低比重リポタンパク質コレステロール（LDL-C）がアテローム硬化性心血管疾患の直接的な原因であり、予防的脂質低下療法の最優先事項であることは疑いようがない。しかし、LDL以外の脂質も心血管リスクに関連することが認識されている。 本研究は、スタチン、エゼチミブ、およびPCSK9阻害薬の臨床試験で観察される心血管リスクの低減に、レムナントコレステロールの低下が寄与するかを検証したものである。
この分析には、43件の臨床試験に参加し、42,016件の主要心血管イベント（MACE）を経験した327,264人の患者データが含まれた。全体として、LDL-Cが1 mmol/L低下するごとにレムナントコレステロールは0.19 mmol/L低下し、LDL-Cが20%低下するごとに11%低下した。１mmol/L低下あたりの固定/ランダム効果モデルによるリスク比は、レムナントコレステロールの低下を調整したLDL-Cで0.88（95%信頼区間 0.85-0.91）/ 0.82（0.74-0.91）、LDL-Cの低下を調整したレムナントコレステロールで0.74（0.60-0.92）/ 0.92（0.45-1.187）であった。これらの知見は、レムナントコレステロールの低下が、スタチン、エゼチミブ、およびPCSK9阻害薬の試験で観察される心血管リスク低減の一部を説明することを示唆する。 また、残存する心血管リスクを低減するためには、LDL-Cとレムナントコレステロールの両方を標的とする脂質低下療法の必要性を強調するものである。

Tybjærg Nordestgaard A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol lowering in cardiovascular disease risk reduction in statin, ezetimibe, and PCSK9 inhibitor trials: meta-regression analyses. Eur J Prev Cardiol 2025: doi: 10.1093/eurjpc/zwaf337.

NHANES調査、高レムナントコレステロール血症の有病率低下傾向を報告

米国国民健康栄養調査（NHANES）は、米国の成人および小児の健康と栄養状態を評価するために設計されたプログラムである。 今回の研究は、1999年から2020年にかけて調査された、空腹時総コレステロール（TC）、高比重リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、およびトリグリセリドのデータを持つ成人24,658人を対象とした。 主な目的は、米国における高レムナントコレステロール血症の有病率の長期的傾向を調査することであった。

レムナントコレステロールはTC–HDL-C–LDL-Cとして算出され、高レムナントコレステロールは0.78 mmol/L以上と定義された。全体として、高レムナントコレステロール血症の有病率は、26.6%（1999–2002年）から13.7%（2015–2020年）へと減少し、年間5.4%の減少傾向が認められた（線形傾向のp<0.001）。この減少は、60歳以上の集団および非ヒスパニック系黒人集団でより顕著であった。この有病率の全体的な低下は、同期間における脂質低下療法の利用増加（8.3%から19.9%）と時期的に一致していた。 他の研究でも、同様の期間にわたって米国における脂質管理の改善傾向が報告されており、これらの知見を裏付けている。

しかし、肥満および前糖尿病/糖尿病の存在は高レムナントコレステロールのリスクを著しく増加させ、肥満度指数（BMI）が5 kg/m²増加するごとに高レムナントコレステロールの有病率が27%増加した。肥満と糖尿病の増加に伴い、成人人口のかなりの割合が依然として高レムナントコレステロールのリスクに晒されている。 これらの主要な修正可能なリスク因子に対処することは、食事、生活習慣、体重管理を目標とした公衆衛生的介入を伴う緊急の課題である。

Xun Y, Hu G. Trends in high remnant cholesterol level and its risk factors among US adults using NHANES data from 1999 to 2020: a serial cross-sectional study. BMJ Open 2025; 15:e095079.

腎機能障害における軽度炎症とレムナントコレステロール上昇の関連

慢性腎臓病（CKD）は、アテローム硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクを増加させる。CKDの発症と進行における重要因子である炎症と、レムナントコレステロールは、いずれもCKD患者におけるASCVDリスクの増加と関連付けられてきた。 コペンハーゲン一般住民研究からのこの報告では、軽度の炎症と高レムナントコレステロールの両方を有する腎機能障害患者が、心筋梗塞、ASCVD、および全死亡のリスクが最も高いことが示された。
この研究には、コペンハーゲン一般住民研究の参加者102,906人のデータが含まれ、そのうち9,935人が腎機能障害（推定糸球体濾過率 <60 mL/min/1.73 m²）を有していた。 レムナントコレステロールは標準的な脂質プロファイルから算出され、軽度の炎症はC反応性タンパク質が1.3 mg/L以上10 mg/L未満と定義された。主要評価項目は、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患による死亡、虚血性脳卒中、または冠状動脈血行再建術と定義されるASCVDであった。
追跡期間中央値9年の間に、腎機能障害を有する患者のうち、566人が心筋梗塞、1,122人がASCVD、583人が虚血性脳卒中と診断され、3,139人が何らかの原因で死亡した。 C反応性タンパク質およびレムナントコレステロールが共に低い患者群と比較して、両方が高い患者群は、心筋梗塞（ハザード比 1.39、95%信頼区間 [CI] 1.10–1.76）、ASCVD（1.33、95%CI 1.13–1.57）、および全死亡（1.20、95%CI 1.09–1.33）のリスクが最も高かった。
サンプルサイズが大きく追跡期間が長いことはこれらの知見の頑健性を高めるが、著者らは観察研究デザインであること、推定糸球体濾過率の評価が一度きりであること、および対象者の大半が白人であることなど、いくつかの限界を認めている。これらの限界にもかかわらず、本研究の知見は、この高リスク集団におけるASCVD予防のための臨床試験設計に有用な示唆を与える可能性がある。

Elías-Lopez D, Kobyleckia CJ, Vedel-Krogh S, et al. Association of low-grade inflammation and elevated remnant cholesterol with risk of ASCVD and mortality in impaired renal function. Atherosclerosis 2025; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.119241.

トリグリセリド–グルコース–ウエスト周囲長指数は閉塞性睡眠時無呼吸のリスクを予測する

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、再発性の上気道閉塞、気流減少、それに伴う間欠的低酸素血症と睡眠断片化を特徴とする睡眠障害であり、心血管疾患患者に多く見られるが、しばしば見過ごされ、十分な治療が行われていない。過去の研究では、インスリン抵抗性のマーカーであるトリグリセリド–グルコース指数とOSAの有病率との間に正の相関が示唆されている。 また、体組成の指標を組み込んだ修正版が、この指数の予測能力を高める可能性も示唆されている。 しかし、これらの修正版トリグリセリド–グルコース指数とOSAとの関連を支持する大規模な研究は不足していた。

このエビデンスの欠落は、4つのNHANESサイクル（2005–2008年および2015–2018年）に参加した7,789人のデータを用いた本研究によって補われた。そのうち3,959人が自己申告症状に基づきOSAと特定された。多変量ロジスティック回帰分析の結果、肥満度指数（BMI）を取り入れた修正トリグリセリド–グルコース指数（オッズ比 1.55; 95%信頼区間 [CI] 1.20–2.00; p < 0.05）またはウエスト周囲長を取り入れた指数（オッズ比 1.13; 95% CI 1.04–1.23; p < 0.05）が、それぞれ独立してOSAと関連することが示された。

ROC曲線の曲線下面積分析によると、ウエスト周囲長を取り入れた指数がOSAに対して最も高い予測能力を示し、その値が773.86を超えるとリスクが有意に上昇した。 本研究はまた、トリグリセリド–グルコース–ウエスト周囲長指数とOSA患者の死亡率との間に非線形の関係があることも明らかにした。これらの知見を総合すると、ウエスト周囲長を組み込んだこの修正指数が、OSAのリスクが高い個人をスクリーニングするための有用なツールとなりうることが示唆される。

Zhang Y, Li T, Yu H. The triglyceride glucose-waist circumference index is a predictor of obstructive sleep apnea risk and all-cause and cardiovascular mortality. Sci Rep 2025; doi: 10.1038/s41598-025-11246-w.

2025年5月4日～7日に英国グラスゴーで開催された欧州アテローム性動脈硬化学会（EAS）年次学術集会からの報告
オビセトラピブで良好な結果

BROADWAY試験（最大耐用量の脂質低下療法へのオビセトラピブ上乗せ効果を評価する無作為化試験、ClinicalTrials.gov/NCT05142722）において、高選択的コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害薬であるオビセトラピブが、最大耐用量の脂質低下療法を受けている心血管高リスク患者の低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を、プラセボ調整後で3分の1低下させたことが示された。本試験結果は、同学会でLate-breaking abstractとして発表されると同時に、New England Journal of Medicine誌に掲載された。
BROADWAY試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の既往があり、LDL-Cおよび非高密度リポタンパク質コレステロール（non-HDL-C）がリスクに基づいたガイドライン目標値を上回る患者2,530名（平均年齢65歳、女性34%）が、オビセトラピブ10mg投与群（n=1,686）またはプラセボ投与群（n=844）に無作為に割り付けられ、365日間の治療が行われた。
84日目（主要評価項目）において、オビセトラピブ群ではLDL-Cが29.9%低下したのに対し、プラセボ群では2.7%上昇し、プラセボ調整後の低下率は-32.6%であった（95%信頼区間 -35.8～-29.5; p<0.001）。さらに、探索的評価項目として設定された主要心血管イベント（MACE：冠動脈心疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、および冠動脈血行再建術の複合）の発生率は、オビセトラピブ治療により21%の相対リスク低下が認められた（ハザード比 0.79、95%信頼区間 0.54-1.15）。
結論として、BROADWAY試験の結果はオビセトラピブのエビデンス基盤を拡充するものであり、既存治療では効果不十分または忍容性の低い、治療困難な患者群に対する本薬の有効性を示した。

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M et al. High-risk cardiovascular patients treated with obicetrapib: safety and efficacy. N Engl J Med 2025

同じくLate-breaking abstractとして、オビセトラピブ10mgとエゼチミブ10mgの固定用量配合剤（FDC）を評価したTANDEM試験（最大耐用量の脂質低下療法へのオビセトラピブとエゼチミブのFDC上乗せ試験、NCT06005597）の結果が報告された。TANDEM試験では、最大耐用量の脂質低下療法にもかかわらずLDL-C値が70 mg/dL以上の心血管高リスク患者407名が、オビセトラピブとエゼチミブのFDC群、オビセトラピブ10mg単剤群、エゼチミブ10mg単剤群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。84日目において、FDCはプラセボと比較してLDL-Cを48.6%低下させ（p<0.001）、オビセトラピブ単剤では31.9%低下させた。特筆すべきは、FDC群の患者の70%以上がLDL-C値55 mg/dL未満を達成したことである。これらの知見に基づき、この経口FDCは、心血管疾患を有する、またはそのリスクが高い患者のLDL-C管理を改善する可能性を秘めている。

Sarraju A, Brennan D, Hayden K, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4.

新規ANGPTL4阻害剤のFirst-in-Humanデータ

もう一つの注目すべきLate-breaking abstractとして、ANGPTL4（アンジオポエチン様タンパク質4）を標的とするファーストインクラスのモノクローナル抗体、MAR001の初の臨床結果が発表された。ANGPTL4は脂肪組織と肝臓で高発現するタンパク質であり、主にリポタンパク質リパーゼ（LPL）を阻害することで脂質代謝の調節に重要な役割を担っており、トリグリセリドとレムナントコレステロールの値を上昇させる。疫学研究では、レムナントコレステロール高値が冠動脈疾患および脳卒中のリスク上昇と関連することが示されている。しかし今日まで、至適な標準治療にもかかわらず高リスク患者に残存する心血管リスクを低減するために、レムナントコレステロールを特異的に低下させる治療法は存在しない。ヒト遺伝学的知見は、レムナントコレステロールを低下させる治療標的としてのANGPTL4の妥当性を支持している。

ANGPTL4を標的とするモノクローナル抗体MAR001の複数回投与が、空腹時トリグリセリド値が約151 mg/dL以上、496 mg/dL以下の被験者55名を対象に評価された。被験者は2週間ごとにMAR001またはプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。本コホートにおいて、10名がMAR001 150mg、9名が300mg、17名が450mg、19名がプラセボに無作為化された。12週目において、最高用量（450mg）のMAR001は、レムナントコレステロールを52.5%、トリグリセリドを52.7%低下させた。これらの低下率は、ベースラインのトリグリセリド値が200mg/dL以上の被験者でより大きく、それぞれ66.0%、64.0%であった。特筆すべきは、MAR001の忍容性は良好で、全身性炎症、縦隔リンパ節腫脹、または局所的な炎症性変化などの臨床的に重要な所見は認められなかったことである。これらの良好な結果に基づき、MAR001は第IIb相臨床開発に進む予定である。

Cummings B, et al. A novel ANGPTL4 inhibitory antibody safely lowers plasma triglycerides and remnant cholesterol in humans. Abstract 1320. Online publication May 17, 2025: Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4-inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and 1b/2a clinical trials. Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6

リポタンパク質(a)に関する新たな知見

さらに別のLate-breaking abstractでは、米国の医療費請求データベースであるUS Family Heart Databaseの25万人以上のデータに基づき、リポタンパク質(a) [Lp(a)] と再発性心血管イベントリスクとの関連が報告された。本研究は同学会での発表と同時にEuropean Heart Journal誌に掲載された。

本解析には、ASCVDと診断され、Lp(a)が測定された273,770名（女性43%）が含まれていた。コホートは多様性に富み、黒人（8%）、ヒスパニック（9%）、白人（59%）の人種・民族が含まれていた。追跡期間中央値5.4年の間に、41,687名（15%）が再発性ASCVDイベントを経験した。Lp(a)高値は、性別、人種、民族にかかわらず、再発性ASCVDリスクの持続的な上昇と関連していた。この結果は、Lp(a)が初発および再発ASCVDのリスクを持続的に高めるという従来のエビデンスを補強するものである。最後に、強力なLDL-C低下療法がLp(a)高値（180 nmol/L以上、約72 mg/dL以上に相当）の悪影響を緩和しうるという知見は、Lp(a)を特異的に低下させる承認薬が存在しない現状において、現行の推奨が妥当であることを示唆している。

MacDougall DE, Tybjærg-Hansen A, Knowles JW, et al. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US Family Heart Database. Eur Heart J 2025 May 7:ehaf297. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf297.

レムナントコレステロールの低下とASCVDの減少

コペンハーゲン一般住民研究（Copenhagen General Population Study）に基づく本モデリング解析によれば、レムナントコレステロールを積極的に低下させることは、心血管イベントを大幅に減少させる可能性がある。さらに、推定される心血管リスクの絶対減少量は、スタチン未治療者と比較してスタチン治療者でより大きく、これは部分的にスタチン治療者のベースラインリスクがより高いことを反映している可能性が考えられる。レムナントコレステロールがASCVDイベントの因果関係のあるリスク因子であることを支持するエビデンスは蓄積されつつあるが、今日まで、レムナントコレステロール値を下げることが心血管イベントを減少させるという臨床試験のエビデンスはない。本コホートモデリング解析は、この臨床的課題を検証することを目的とした。

解析には、コペンハーゲン一般住民研究におけるASCVDの既往がない女性56,422名と男性43,952名のデータが含まれた。追跡期間中央値12年の間に、女性4,946名と男性6,043名がASCVDを発症した。心血管リスクが非常に高い女性において、レムナントコレステロール濃度を39 mg/dL低下させると、10年間のASCVD絶対リスクはスタチン使用者で10%、非使用者で7%減少した。男性では、10年間のASCVDリスクの減少はそれぞれ11%と9%であった。レムナントコレステロール値が高い個人では、77 mg/dLの低下により、絶対リスクの減少がほぼ2倍になった。総合すると、これらのモデリングデータは、特に高リスク者において、レムナントコレステロールの積極的な低下が心血管イベントのリスクに及ぼす影響を検証する臨床研究の必要性を示唆するものである。

Hvid K, Balling M, Afzal S, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol reduction for ASCVD prevention: modelling in the Copenhagen General Population Study. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf203.

レムナントコレステロールと動脈硬化：心血管リスクの早期マーカーか？

米国国民健康栄養調査（NHANES）の解析によると、ASCVDの代理マーカーである動脈硬化の進行が、レムナントコレステロール高値と関連している。この研究では、1999年から2018年にかけてNHANESに登録された20歳以上の12,505名のデータが評価された。動脈硬化の評価には、動脈壁弾性のゴールドスタンダードである頸動脈-大腿動脈脈波伝播速度よりも簡便で非侵襲的な指標である推定脈波伝播速度（ePWV）が用いられた。レムナントコレステロール高値は、一貫してePWVの上昇と関連していた。レムナントコレステロール値の五分位数で解析した場合、最高五分位群は、最低五分位群と比較して有意に高いePWVを示した。この関連は、40歳未満、女性、非ヒスパニック系白人、および非貧困層でより顕著であった。この関連には、レムナントコレステロールが極めて高値の領域で飽和効果（プラトー）が認められる可能性があり、レムナントコレステロールが動脈硬化に非線形的な影響を及ぼす可能性を示唆している。これらの知見に基づき、著者らは、レムナントコレステロールがASCVD高リスク集団を同定するための臨床マーカーとして有用である可能性があり、さらなる研究に値すると結論している。

Lai T, Liang Y, Guan F, et al. Association between remnant cholesterol and arterial stiffness: Evidence from NHANES 1999–2018. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2025; doi.org/10.1016/j.numecd.2025.104013.

レムナントコレステロールと心血管・腎・代謝（CKM）症候群

広範なエビデンスが、レムナントコレステロールが代謝性疾患および心血管疾患のリスク因子であることを支持している。中国健康・退職縦断研究（China Health and Retirement Longitudinal Study; CHARLS）からの本報告では、レムナントコレステロールと心血管・腎・代謝（CKM）症候群の進行との関連が検討された。CHARLSは、45歳以上の中国居住者の健康データを収集することを目的としている。合計89,031名が2011年から2020年までの調査を完了し、そのうち46,619名が本解析の対象となった。Cox回帰分析により、ベースラインでレムナントコレステロール値が高い個人は、最低四分位群の個人と比較してCKMステージが進行するリスクが高いことが示された（P < 0.001）。追跡期間中央値9.0年の間に、CKMステージ0〜3の1,498名（21.8%）が心血管疾患を発症した。レムナントコレステロール高値は、心血管疾患リスクの上昇と関連していた。レムナントコレステロール濃度が第3または第4四分位の個人では、最低四分位群の個人と比較してリスクが約20%高かった（第3四分位数：ハザード比1.181、95%CI 1.02-1.36; 第4四分位数：ハザード比1.195、95%CI 1.03-1.38）。著者らは、レムナントコレステロールの早期発見と管理が、CKMの進行を予防する上で臨床的有用性をもたらす可能性があると結論した。

Ding X, Tian J, Chang X, Liu J, Wang G. Association between remnant cholesterol and the risk of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome progression: insights from the China Health and Retirement Longitudinal Study. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf248.

新規総説：レムナントコレステロールの遺伝学的背景

レムナントコレステロール高値に対する新たな治療法を開発するためには、その遺伝的決定因子を特定し、心血管疾患リスクとの関連を解明することが不可欠である。この時宜を得た総説では、ヒト遺伝疫学の観点から、レムナントコレステロール濃度を規定する遺伝子多型について論じられている。その代表例として、リポタンパク質リパーゼの活性調節を介して濃度に影響を及ぼすAPOC3、ANGPTL3、ANGPTL4といった遺伝子が挙げられる。これらの分子を特異的に標的とする新規RNA医薬は、新たな治療アプローチを提供するものとして大きな期待が寄せられている

Wulff AB, Nordestgaard BG. Genetics of remnant cholesterol. Curr Opin Lipidol 2025; doi: 10.1097/MOL.0000000000000991

レムナントコレステロール、炎症および心血管リスク：EPIC-Norfolk研究からの知見

EPIC-Norfolk研究の前向き解析において、全身性炎症はレムナントコレステロールの心血管疾患リスクへの影響に対し、ごくわずかな役割しか果たさないことが示された。この結果は、心血管の健康管理においてレムナントコレステロールと炎症を標的とする治療介入が必要であることを強調している。

レムナントコレステロールの上昇は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の独立したリスク因子として認識され、全身性炎症との関連が一貫して報告されている。一方、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）もASCVDの原因因子として確立されているが、炎症との関連性はない。EPIC-Norfolk研究のデータを用い、研究者らは、冠動脈疾患と虚血性脳卒中からなる非致死的な主要有害心血管イベント（MACE）に対し、レムナントコレステロールおよびLDL-Cが与える影響を炎症がどの程度媒介するかを調査した。コホートには、ASCVD既往のない16,445名（平均年齢58.8歳、女性56.9%）が含まれた。

LDL-Cレベルの上昇とは対照的に、レムナントコレステロールの高値は、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）で評価した全身性炎症の増加と関連した。特筆すべきことに、レムナントコレステロールが88.6 mg/dL増加するごとに、hs-CRPレベルは29.5%（95%信頼区間[CI] 22.1-37.4%）高くなった。さらに、レムナントコレステロールが88.6 mg/dL高くなるごとにMACEのリスクが有意に増加し（ハザード比[HR] 1.31, 95% CI 1.14-1.50, p<0.001）、これはLDL-Cが88.6 mg/dL増加した場合（HR 1.21, 95% CI 1.13-1.31, p<0.001）よりも大きかった。メディエーション解析により、hs-CRPはレムナントコレステロールがMACEに与える影響のうち、5.9%（95% CI 1.2-10.6%, p<0.001）を媒介することが示された。著者らは、炎症がレムナントコレステロールによるASCVDリスク増加に果たす役割は軽微であるため、両者を独立して管理する必要があると結論づけている。

文献：Kraaijenhof JM, Kerkvliet MJ, Nurmohamed NS, et al. The role of systemic inflammation in remnant cholesterol associated cardiovascular risk: insights from the EPIC-Norfolk study. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf037.

糖尿病患者における高レムナントコレステロールと心血管イベント

コペンハーゲン一般住民研究によると、糖尿病患者において動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）イベントの5件に1件は高レムナントコレステロールに起因している。

高レムナントコレステロールはASCVDの原因となるリスク因子であり、糖尿病患者におけるASCVDリスクを高める。本研究では、糖尿病患者におけるASCVDに対する高レムナントコレステロールの寄与を定量化した。コペンハーゲン一般住民研究は、当初心血管疾患リスク因子を調査する目的で開始されたが、後により広範な健康状態および遺伝的・心理社会的要因を含む研究へと拡大された。本解析は、107,243名のコホートのうち糖尿病患者3,806名を対象としている。欧州ガイドライン目標である非HDLコレステロール <100 mg/dLを超えるレベルを、高レムナントコレステロールと定義した。

15年間の追跡期間中、糖尿病患者498名にASCVDイベントが発生した（末梢動脈疾患172件、心筋梗塞185件、虚血性脳卒中195件）。非HDLコレステロール <230 mg/dLの群のレムナントコレステロール中央値は20 mg/dLであったが、糖尿病患者群では31 mg/dLであった。多変量調整ポアソン回帰解析の結果、高レムナントコレステロールがASCVDイベントの19%（95% CI 10-28%）に寄与していることが示された。この値はUK Biobankの結果（16% [9%-22%]）と一致している。

これらの知見は糖尿病患者におけるASCVDリスク因子としての高レムナントコレステロールの重要性を示唆し、このリスク因子を標的としたASCVD予防研究をさらに進める根拠となる。

文献：Wadström BN, Pedersen KM, Wulff AB, Nordestgaard BG. One in five atherosclerotic cardiovascular disease events in individuals with diabetes attributed to elevated remnant cholesterol. Diabetes Metab Res Rev 2024;40(8): e70005.

高齢者におけるレムナントコレステロール

高レムナントコレステロール血症は動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の危険因子として認識されている。しかし、その根拠となるエビデンスの多くは若年成人を対象としており、高齢者（70歳以上）に関する情報は限られている。この点は、人口の高齢化を考えると特に重要である。コペンハーゲン一般住民研究における今回の解析は、高齢者（70～100歳）においてもレムナントコレステロールの上昇が、若年成人と同程度以上に重要な心血管リスク因子であることを示した。

この研究には、ベースライン時にASCVD、糖尿病、脂質低下療法のいずれも有さない20～100歳の男女90,875名のデータが含まれている。追跡期間中央値12.8年間に、7,352名がASCVDと診断された。レムナントコレステロール値が39 mg/dLを超える70～100歳の高齢者群は、最も高いASCVD発症率を示した（1000人年あたり23件、95%信頼区間[CI] 21-25）。70～100歳の年齢群においては、レムナントコレステロールが39 mg/dL増加するごとに心血管リスクが31%増加し（ハザード比1.31, 95% CI 1.20-1.44）、これは若年成人で観察された増加率と同程度であった。また、高レムナントコレステロールによるASCVDへの寄与割合は70歳で12%、100歳で9%であった。

結論として、高齢者においてレムナントコレステロールの上昇はASCVDの発症率上昇と関連していた。これらの知見は、すべての年齢層で高レムナントコレステロールを対象とした介入の重要性を示している。

文献：Riis J, Nordestgaard BG, Afzal S. High remnant cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease in healthy women and men ages 70-100. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf092.

Olpasiranを用いたOCEAN(a)-DOSE試験の最新結果

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者を対象としたOlpasiranを用いた心血管イベントおよびリポ蛋白(a)低下量探索試験（OCEAN(a)-DOSE）の最新解析により、Olpasiranがリポ蛋白(a) [Lp(a)] を95%以上低下させ、またアテローム形成を促進する酸化リン脂質の濃度も低下させることが示された。

OCEAN(a)-DOSE試験は、ASCVDが確認されLp(a)が62.5 mg/dL超の281名を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照用量探索試験である。今回の事前規定解析には272名（年齢中央値62歳、女性31.6%）が含まれ、患者は4種類のOlpasiran皮下注射用量（10 mg、75 mg、225 mgを12週間隔、または225 mgを24週間隔）とプラセボにランダムに割り付けられた。酸化リン脂質-アポリポ蛋白B複合体（Ox-PL-apoB）、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）、高感度インターロイキン-6（hs-IL-6）をベースライン、36週、48週に測定した。主要評価項目はベースラインから36週までのOx-PL-apoBのプラセボ補正変化量とした。

ベースライン時のLp(a)濃度の中央値（四分位範囲[IQR]）は108.5 mg/dL（82.5–146.8）、OxPL-apoB濃度の中央値（IQR）は11.0 mg/dL（8.2–14.1）であった。36週時点でOlpasiranを75 mg以上12週間隔で投与された患者は、プラセボ群と比較してLp(a)が95%以上低下した。また、Ox-PL-apoBのプラセボ補正した平均変化率は、12週間隔の10 mg投与群で51.6%、24週間隔225 mg投与群で93.7%であった。Olpasiranの効果は48週まで持続していた。しかし、Olpasiranは36週または48週時点でhs-CRPおよびhs-IL-6にはプラセボ群と比較して有意な影響を及ぼさなかった。

これらの結果は、Lp(a)とOx-PL-apoBの低下がOlpasiranの臨床的有益性の主な要因である可能性を示唆している。

文献：Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, oxidized phospholipids, and systemic inflammatory biomarkers: Results from the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol 2025:e245433. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5433.

閉塞性睡眠時無呼吸、急性冠症候群およびレムナントコレステロール

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は急性冠症候群（ACS）患者でよくみられ、その割合は最大3分の2に達する。OSAの存在はACS患者の心血管イベントのリスクを高めることが示されている。また、OSAと冠動脈疾患はリスク因子や病態生理を共有しており、この関連性は重要である。OSAはレムナントコレステロール高値と関連すると報告されているが、そのメカニズムは完全には解明されていない。間欠的低酸素、睡眠の分断化、交感神経活性の亢進が関与している可能性がある。

OSA-ACS試試験はACS患者の長期的な心血管アウトカムに対するOSAの関連を調査する大規模前向き観察研究である。今回の解析では、高レムナントコレステロールおよび軽度炎症（高感度CRP）を伴うACS患者1,833名を対象にOSAと心血管アウトカムとの関連を検討した。主要評価項目は心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症または心不全による入院、虚血による血行再建術を含む複合心血管イベント（MACCE）とした。

追跡期間中央値35.1か月間で、OSAはMACCE（調整HR 1.58, 95% CI 1.01-2.47, p=0.045）および脳卒中（調整HR 5.23, 95% CI 1.19-22.99, p=0.027）のリスクを有意に増加させた。この結果は、ACS患者における心血管リスク低減のためOSAおよび高レムナントコレステロールの定期スクリーニングと包括的管理の重要性を示している。

文献；Xu D, Zhang Y, Zhen L, et al. Association of obstructive sleep apnoea with cardiovascular events in acute coronary syndrome patients with dual risk of remnant cholesterol and low-grade inflammation: a post-hoc analysis of the OSA-ACS study. Sleep Breath 2025;29(1):119.

残存コレステロールは2型糖尿病の末期糖尿病性腎臓病の非侵襲的マーカーか？

このコホート研究の結果、2型糖尿病および糖尿病性腎症患者では、残留コレステロール濃度が高いほど末期腎臓病（ESKD）のリスクが高いことが示された。これらの所見は、残留コレステロールが糖尿病性ESKDの新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

本研究では、2010～2019年の西中国病院コホートの2型糖尿病・生検確定糖尿病性腎症（T2DM-DN）患者334例（平均年齢51.1歳、男性70％）のデータを用いて、ベースラインの残存コレステロールと腎臓の転帰との縦断的関係を評価した。残存コレステロールはMartin-Hopkins式を用いて算出した。主要アウトカムはESKDとし、慢性腎代替療法の必要性または推定糸球体濾過量<15 mL/min/1.73 m 2.

残存コレステロール濃度が最も低い四分位の患者と比較して、最も高い四分位の患者は累積腎生存期間が短く、腎生存期間中央値も短かった（中央値[interquartile range] 34.0[26 .4-41.6] 対 55.0[29 .8-80.2] ヶ月）。高残留コレステロール群では、ESKDへの進行リスクも高く、最低四分位群に比べて3倍近く高かった（ハザード比2.857、95％信頼区間1.305-6.257、p = 0.009）。交絡因子を調整した後では、残存コレステロールが1標準偏差上昇すると、ESKDへの進行リスクが42％上昇した。これらの所見はさらなる研究に値するものであり、残存コレステロールが2型糖尿病患者におけるESKDの新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

2型糖尿病患者における残留コレステロールと糖尿病性腎症の末期腎臓病への進展リスク：縦断的コホート研究。内分泌 2024;doi: 10.1007/s12020-024-03948-4

高残留コレステロールと認知症リスクとの関連研究

韓国で行われたこの全国規模の集団ベースのコホート研究によると、残留コレステロール値の上昇は、全死因性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆のリスク上昇と独立して関連していた。

脂質異常症は、血管性痴呆やアルツハイマー病を含む様々な痴呆の罹患率の上昇と一貫して強い関連を示してきた。このコホート研究は、残存コレステロールと認知症発症リスクとの関係を調べることを目的とした。

韓国国民の大多数（約98％）が加入している強制健康保険制度である韓国の国民健康保険サービスのデータを用いた認知症に関する分析である。この解析は、2009年に国民健康診査を受けた40歳以上の対象者のデータを対象とした。トリグリセリド濃度が400mg/dL以上の人は、算出されたLDL-C濃度の正確性についての懸念から除外され、認知症の診断歴のある人も同様に除外された。

全体として、解析には40歳以上の2,621,596人のデータが含まれた。追跡期間中央値10.3年の間に、5.6％が全死因性痴呆、4.5％がアルツハイマー病、0.6％が血管性痴呆を発症した。痴呆のリスクは残存コレステロール濃度が高いほど漸増した。残存コレステロール濃度が最も低い四分位群に属する人と比較すると、最も高い四分位群に属する人は、全死因性痴呆のリスクが11％増加し、アルツハイマー病のリスクが11％増加し、血管性痴呆のリスクが15％増加した。高残留コレステロールに関連した痴呆のリスクは糖尿病患者においてより顕著であり、これらの患者では糖尿病の罹病期間が長いほど顕著に増加した。

これらの知見は、残存コレステロールと認知症との因果関係を明らかにするための更なる研究の必要性を強調する一方で、特に2型糖尿病患者における残存コレステロール濃度のモニタリングと管理が、認知症リスクを軽減する可能性があることを示唆している。

残存コレステロールと認知症リスクとの関連：韓国における全国住民ベースのコホート研究。Lancet Healthy Longev 2024; 5: 524-33.

糖尿病関連の大血管合併症は細小血管合併症のリスクを増加させる：UK Biobank研究

糖尿病患者において、大血管合併症の存在は、糖尿病に関連した細小血管合併症を発症する高いリスクをもたらし、このリスクは2つ以上の大血管合併症を有する患者ではさらに高かった。以上がUK Biobankの解析から得られた主な所見である。

近年の糖尿病合併症管理の進歩は、主に大血管合併症の予防に焦点を当てたものである。しかし，糖尿病患者の約50％は糖尿病網膜症，糖尿病腎臓病，糖尿病神経障害などの糖尿病関連細小血管合併症を発症し，患者のQOLに悪影響を及ぼす。リスク管理の改善にもかかわらず，糖尿病に関連した細小血管合併症の頻度や費用はここ数十年間ほとんど変化しておらず，臨床的ニーズが満たされていないことが浮き彫りになっている。

本研究では、前向きコホート研究であるUK Biobankの1型糖尿病（T1D）1,518例と2型糖尿病20,802例のデータを用いて、大血管合併症が微小血管合併症のリスクに及ぼす影響を検討した。追跡期間の中央値（四分位範囲[IQR] ）は12.3年（10.6-13.3）であった。主要アウトカムは微小血管合併症の発症で、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、糖尿病性神経障害の複合であった。

追跡期間中に1型糖尿病596例（39.3％），2型糖尿病4,113例（19.8％）が糖尿病関連の細小血管合併症を発症した。糖尿病関連の冠動脈性心疾患（CHD），末梢動脈疾患（PAD），脳卒中，これらの大血管合併症のうち少なくとも2つの有病率は，1型糖尿病患者における脳卒中，CHD，糖尿病網膜症の発症，2型糖尿病患者におけるPAD，糖尿病網膜症の発症との関連を除いて，主要転帰である糖尿病関連の細小血管合併症，および各成分転帰のリスクの上昇をもたらした。2型糖尿病では，CHDの存在は糖尿病関連合併症のリスクを25％増加させ（ハザード比[95% confidence interval] 1.25[0 .98−1.60] ），脳卒中は71％増加させ（1.71[1 .08−2.72] ），PADはリスクを3倍増加させた（3.00[1 .86−4.84] ）。2型糖尿病患者においては、2つ以上の大血管合併症があると、このリスクはさらに高まった（2.57[1 .66−3.99] ）。特に複数の大血管合併症を有する患者において，血糖と血圧を集中的にコントロールすることにより，1型糖尿病では78％，2型糖尿病では60％の微小血管イベント発症リスクが減少した。結論として，これらの所見は，糖尿病患者における大血管合併症の予防とコントロールの一層の努力の必要性を示唆するだけでなく，糖尿病に関連した細小血管合併症の高いリスクを軽減するための集中的なスクリーニングと予防戦略の必要性も示唆している。

Zhang X, Zhao S, Huang Y, et al. 糖尿病関連大血管合併症は糖尿病性細小血管合併症のリスク上昇と関連する：UK Biobankの1型糖尿病患者1518人と2型糖尿病患者20802人を対象とした前向き研究。J Am Heart Assoc 2024;13(11):e032626.

心筋梗塞後、女性は依然として最適とはいえない脂質低下療法を受けている

急性心筋梗塞（AMI）後の高強度脂質低下療法の処方に関して、女性は依然として不利であり、これは生存と心血管イベントのリスクに悪影響を及ぼす可能性が高い。これはフランスの全国的登録であるFAST-MIプログラムの解析から得られた知見である。

FAST-MIプログラム登録には、2005年、2010年、2015年の1ヵ月間に発症から48時間以内のAMIで入院し、長期追跡を行った患者が含まれる。今回の解析では、女性および男性における高強度脂質低下療法（アトルバスタチン≧40mgまたは同等品、あるいはスタチンとエゼチミブの併用）の使用に焦点を当てた。全体として、女性は12,659例の患者の28％を占めた。退院時、女性は高強度の脂質低下療法を処方されることが少なく（54％ vs. 男性68％、p<0.001）、この傾向は追跡期間中も改善しなかった。対照的に、β遮断薬やレニン-アンジオテンシン遮断薬を含む退院時に推奨される他の治療法の使用については、明らかな性差は認められなかった。これらの所見は，AMI後の退院時に女性における高強度脂質低下治療の実施を改善するための対策の必要性を強調するものである。

Weizman O, Hauguel-Moreau M, Tea V, et al. 女性における急性心筋梗塞後の高強度脂質低下療法過小処方の予後への影響。Eur J Prevent Cardiol 2024； doi.org/10.1093/eurjpc/zwae255

PALISADEが家族性カイロミクロン血症症候群におけるプロザシランの有効性を実証

肝細胞を標的としたファースト・イン・クラスのAPOC3（small interfering RNA）治療薬であるプロザシランは、遺伝学的に確認された、または臨床的に診断された家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）患者において、主要評価項目であるトリグリセリド（TG）低下作用に成功した。

FCSは、TG値が極めて高く、通常880mg/dLを超える重篤な超希少遺伝病である。FCSにはいくつかの遺伝的原因が関連しているが、FCS患者の約80％にはリポ蛋白リパーゼが関与している。急性膵炎はFCSの最も重篤な合併症であり、繰り返し発症し、長期的な膵機能障害を引き起こし、未治療の場合は致命的となる可能性がある。したがって、治療の主な目標のひとつは、このリスクをできるだけ減らすことである。

PALISADE試験は18ヵ国39施設で実施された。全体で75人の患者が、3ヵ月に1回、25mgまたは50mgのプロザシランを投与される群と、それにマッチするプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。無作為化期間を終了した患者は、全参加者がプロザシランを投与される2部構成の延長期間に入る資格を得た。主要エンドポイントは10ヵ月目におけるTG値のプラセボ調整中央値であった。

全体として、ベースラインから10ヵ月目までの平均TG低下率は、プロザシラン25mg投与群で80％、プロザシラン50mg投与群で78％（プラセボ投与群17％、p<0.001）、最大低下率は98％であった。12ヵ月後のTG低下率は、プロザシラン25mg投与群で78％、50mg投与群で73％（プラセボ投与群7％）であり、最大低下率は99％であった。10ヵ月目のAPOC3減少率は25mg投与群で88％、50mg投与群で94％であった。

すべての主要副次評価項目は、プラセボと比較して統計学的有意差をもって達成された。多施設管理による副次評価項目には、10ヵ月目および12ヵ月目の空腹時TGのベースラインからの変化率、10ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、12ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、および無作為化期間中の急性膵炎の肯定的判定イベントの発生率が含まれた。プロザシランによる治療は良好な安全性プロファイルと関連していた。この試験の完全な発表は待たれる。これらの結果に基づき、本剤は米国食品医薬品局（FDA）より希少疾病用医薬品（Orphan Drug）指定およびファスト・トラック指定、欧州医薬品庁（EMA）より希少疾病用医薬品（Orphan Drug）指定を受けています。

Arrowhead Pharmaceuticals 社、家族性カイロミクロン血症症候群患者を対象とした主要な第 3 相 Palisade 試験で plozasiran の良好なトップライン結果を報告。アローヘッド社June 3, 2024.https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-reports-successful-topline-results.
アローヘッド社、aro-APOC3のFDAファストトラック指定を受ける。アローヘッド社2023年3月20日。https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3.

混合型高脂血症におけるANGPTL3 siRNAゾダシラン

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）療法が有効であるにもかかわらず、トリグリセリド（TG）値が高い患者は、依然として心血管リスクが高い。新しいアプローチでは、TGリッチなリポ蛋白代謝の他の制御因子を標的とする可能性が検討されている。そのような標的の1つがアンジオポエチン様3（ANGPTL3）であり、リポ蛋白や内皮リパーゼを阻害し、TGリッチなリポ蛋白残渣の肝への取り込みを阻害する。遺伝学的研究により、ANGPTL3機能喪失型変異体を有する人は、非保有者よりもTGおよびLDL-Cのレベルが低く、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患のリスクが低いことが示されている。これらのデータは、混合型高脂血症患者においてANGPTL3の発現を標的とする可能性を検討する裏付けとなる。

この二重盲検プラセボ対照用量設定第2b相試験は、混合型高脂血症（すなわち、空腹時TG150～499mg/dLでLDL-C≧70mg/dLまたは非高比重リポ蛋白コレステロール[HDLC-] ≧100mg/dL）の患者204人を無作為に割り付けた。患者は、ゾダシラン（50、100、200mg）またはプラセボの皮下注射を1日目と12週目に行う治療に3：1の割合で無作為に割り付けられ、36週目まで追跡された。主要エンドポイントはベースラインから24週目までのTG値の変化率であった。

24週目において、ゾダシラン投与は、ANGPTL3およびTG値のベースラインからの実質的かつ有意な低下と関連していた。プラセボと比較して、TG値のベースラインからの平均減少は、ゾダシラン50mgで51％、100mgで57％、200mgで63％であった（すべての比較でp<0.001）。これに伴い、LDL-C（14〜20％）、non-HDL-C（29〜36％）、アポリポ蛋白B（15〜22％）のレベルも低下した。この研究結果は、この治療法のさらなる研究を支持するものである。

ローゼンソンRS、ゴーデD、ヘーゲルRAANGPTL3を標的とするRNAi治療薬ゾダシランは、混合型高脂血症を治療する。N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404147

代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患におけるペマフィブラート

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）と代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）に対する治療に対する臨床的ニーズは満たされていない。PORTRAIT試験の結果では、MASLDを合併しトリグリセリド（TG）値が上昇した患者の脂質管理には、オメガ-3酸エチルエステルよりもペマフィブラートが有利であった。

PORTRAIT試験では、MASLDを合併した高トリグリセリド血症患者80人を対象に、ペマフィブラートまたはオメガ3酸エチルエステルの24週間投与が肝機能に及ぼす影響を比較した。主要エンドポイントは、ベースラインから24週目までのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の変化であった。副次的エンドポイントは他の肝酵素、脂質プロファイル、肝線維化バイオマーカーなどであった。

ベースラインから24週目までのALTの調整平均変化量は、ペマフィブラート群（-19.7±5.9U/L）がオメガ-3-酸エチルエステル群（6.8±5.5U/L）よりも有意に大きかった（群間差、26.5U/L；95％信頼区間、-42.3～-10.7U/L；p＝0.001）。ペマフィブラートは、他の肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ）、TG値、総コレステロール値、非高比重リポ蛋白コレステロール値、肝線維化バイオマーカー値も有意に改善した。これらの結果を総合すると、ペマフィブラートはMASLD/MASH患者の治療戦略において潜在的な役割を果たす可能性がある。

肝臓におけるペマフィブラートとオメガ3酸エチルエステルの有効性の比較：PORTRAIT試験。J Atheroscler Thromb 2024; doi: 10.5551/jat.64896.

多血管疾患における炎症性リスク

多血管疾患の患者は心血管イベントのリスクが高いことが知られている。研究により、一部の患者ではアテローム性リポ蛋白と炎症マーカーが同時に高値を示し、このリスクを悪化させる可能性があることが示されている。炎症が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の残存リスクに影響することを考慮し、本研究ではPCIを受けた多血管疾患患者における残存炎症リスクを検討することを目的とした。

全体として、慢性冠動脈疾患に対してPCIを受けた10,359人の患者が対象となり、そのうち1801人（17.4％）が多血管疾患を有していた。これらの患者は、多血管疾患のない患者に比べて高感度CRP（high-sensitivity Creactive protein：hsCRP）値が高かった。hsCRP値>3mg/Lは33.6％であったのに対し、多血管疾患のない患者では24.7％であった。hsCRPの上昇と主要有害心血管イベント（MACE）のリスクとの間には、多血管疾患のある患者では独立した関連が認められたが、多血管疾患のない患者では認められなかった。多血管疾患とhsCRP高値の両方を有する患者では、1年追跡時のMACE発生率が他のすべてのサブグループに比して有意に高かった。

これらの知見を総合すると、PCI後の臨床転帰を改善するために、残存炎症性リスクが高い患者を同定し、その患者に合った治療を行うのに役立つ可能性がある。

Bay氏、Vogel B氏、Sharma R氏、他：PCIを受けた患者における多血管アテローム性動脈硬化性疾患の状態による炎症性リスクと臨床転帰。Clin Res Cardiol 2024; doi: 10.1007/s00392-024-02471-w

2型糖尿病と慢性腎臓病患者におけるセマグルチド投与

この大規模試験の結果から、セマグルチドは2型糖尿病と慢性腎臓病（CKD）を有する患者において、腎臓の転帰と心血管系の原因による死亡のリスクを減少させることが示された。この試験では、2型糖尿病とCKD（推算糸球体濾過率で定義）を有する患者3533例が無作為に割り付けられた。 [eGFR] 体表面積1.73m²あたり50～75ml/minで、尿中アルブミン／クレアチニン比が >300と <5000、またはeGFRが25 <50ml/分/1.73^m2、尿中アルブミン／クレアチニン比が >100と <5000例）をセマグルチド1.0mg週1回皮下投与またはプラセボ投与群に割り付けた。主要アウトカムは主要腎疾患イベントであり、腎不全の発症（透析、移植、またはeGFRが<15 ml/分/1.73^m2）、ベースラインからのeGFRの少なくとも50％低下、または腎臓関連または心血管系の原因による死亡の複合であった。

追跡期間中央値3.4年の時点で、事前に規定された中間解析において早期の試験中止が推奨された。セマグルチドは、主要アウトカムのイベントリスクを24％低下させ（ハザード比、0.76；95％信頼区間[CI] 、0.66〜0.88；p＝0.0003）、主要アウトカムの腎臓特異的構成要素のリスクを21％低下させ（ハザード比、0.79；95％CI、0.66〜0.94）、心血管死リスクを29％低下させた（ハザード比、0.71；95％CI、0.56〜0.89）。主要心血管系イベントのリスクは18％低く（ハザード比0.82、95％CI、0.68〜0.98、p＝0.029）、あらゆる原因による死亡のリスクは20％低かった（ハザード比0.80、95％CI、0.67〜0.95、p＝0.01）。これらの結果を総合すると、セマグルチドは腎不全、心血管イベントおよび死亡のリスクが高いこの患者集団において重要な臨床的有用性を有することが示された。

2型糖尿病患者における慢性腎臓病に対するセマグルチドの効果。N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2403347

虚血性脳卒中における炎症性リスクの残存

急性虚血性脳卒中は中国における経済的負担の大きな原因の一つである。炎症はアテローム形成とプラーク破裂の重要な促進因子であり、残存炎症リスクが高いと虚血性脳卒中の再発リスクが高くなる。そこで本研究では、中国人の急性虚血性脳卒中患者を対象に、高い残存炎症リスクと頸動脈の脆弱性プラークとの関連を評価した。
この研究では、虚血性脳卒中患者468人（平均年齢64歳、男性65％）を登録し、脆弱性プラークが認められた157人（33.5％）を対象とした。全体として、28.6％に炎症性リスクのみが残存し（低比重リポ蛋白コレステロール[LDL-C] ＜2.6mmol/L、高感度C反応性蛋白[hsCRP] ≧2mg/L）、18.8％にコレステロールリスクのみが残存した（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）、19.7％はリスクまたは残存コレステロールと炎症性リスクの両方を有していた（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP≧2mg/L）、32.9％はどちらのリスクも有していなかった（LDL-C＜2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）。炎症性リスクの残存は、主要交絡因子の調整後（オッズ比1.98、95％信頼区間1.13-3.45、p =0.016）、特に大動脈アテローム性動脈硬化サブタイプ（オッズ比2.71、95％信頼区間1.08-6.77、p = 0.034）において脆弱プラークと関連していた。
虚血性脳卒中患者における残存炎症性リスクと頸動脈の脆弱プラーク、特に大規模動脈硬化サブタイプにおける有意な正の関連は、これらの患者が脂質低下療法に加えて抗炎症療法を行うことでさらに利益を得られる可能性を示唆している。このような高リスク患者における抗炎症介入を検討するために前向き試験が必要である。

虚血性脳卒中患者における頸動脈の残存炎症リスクと脆弱性プラーク。Front Neurol 2024; DOI 10.3389/fneur.2024.1325960

糖尿病または肥満症の患者におけるインクリシラン

ORION-9、ORION-10およびORION-11試験のプール解析では、インクリシランは、血糖値／肥満度（BMI）レベルを超えて、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールの実質的かつ持続的な低下と関連することが示された。これらの試験において、患者は1対1に無作為に割り付けられ、初回投与と3ヵ月投与後、年2回、最大18ヵ月まで、バックグラウンドの経口脂質低下療法とともに、300mgのインクリシランまたはプラセボを投与された。解析は、血糖状態（正常血糖、糖尿病前症、糖尿病）またはBMI（25未満、25以上30未満、30以上35未満、35kg/m 2以上）で層別化された。
ベースラインから510日目までのLDLコレステロールの変化率（プラセボ補正値）は、血糖値層で-47.6％から-51.9％、BMI層で-48.8％から-54.4％であった。90日目以降540日目までの時間調整後の変化率は、血糖値／BMI層でそれぞれ-46.8％から-52.0％、48.6％から-53.3％であった。インクリシラン投与は、他のアテローム性脂質およびリポ蛋白のプラセボに対する有意な低下とも関連していた。重要なことは、インクリシラン投与によるLDLコレステロール閾値＜1.8mmol/Lおよび＜1.4mmol/Lの達成率は、血糖値およびBMI層が増加するにつれて増加したことである。
。これらの所見を総合すると、正常および高血糖/BMIレベルの患者において、LDLコレステロールを低下させるインクリシランの価値が支持される。

Leiter LA, Raal FJ, Schwartz GG, et al.糖尿病または肥満症患者におけるインクリシラン：ORION-9、ORION-10、ORION-11第3相ランダム化試験の事後プール解析。Diabetes Obes Metab 2024; doi: 10.1111/dom.15650.

メキシコ人に高残留コレステロールが多い

それによると、メキシコ人の約1,000万人は、心血管リスク上昇の素因となる高リスク残存コレステロール血中濃度（38mg/dL超）を有している。本研究では、慢性疾患と血中レムナントコレステロール濃度との関連を評価するため、全国健康栄養調査（ENSANUT）2018の成人9,591人のデータを分析した。母集団参照としてNHANES（2005～2014年）のデータを用いた。すべてのパーセンタイルにおいて、メキシコ人の残留コレステロール濃度は他の民族よりも高かった。残存コレステロールは、心血管リスク、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドロームと独立して関連していた。すべての転帰において、血中残留コレステロール濃度は低比重リポ蛋白コレステロールよりも強いリスク予測因子であった。

これらの知見は、残存コレステロール値の上昇が、メキシコ人集団における心血管疾患やその他の慢性疾患の強力な独立因子であることを浮き彫りにし、それに合わせた介入の必要性を強調している。

Cruz-バウティスタI、Escamilla-Núñez、Yuscely F、他。メキシコ人集団におけるトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の分布と心血管リスクへの寄与。J Clin Lipidol 2024; DOI:https://doi.org/10.1016/j.jacl.2024.05.002.

米国におけるリスク因子コントロールの改善鈍化

米国全国健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）のこの最近の報告は、血圧およびnon-HDLコレステロール（non-HDL-C）コントロールの管理にみられていた改善に鈍化傾向がみられることを示している。1999～2018年に、55,021名の成人（平均年齢：47歳、男性の割合：48.0%）を対象としてリスク因子のコントロール状況が評価された。対象成人55,021名のうち、5,717名がアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有していた。リスク因子コントロールとは、ヘモグロビンA1c値が7%未満、血圧が140/90mmHg未満、non–HDL-Cが100mg/dL未満にコントロールされている状態と定義された。

この調査期間中、ASCVDの有病率は安定していたが（7.3%～8.9%）、これらの患者における糖尿病の有病率はほぼ倍増した（21.4%から38.0%）。さらに、リスク因子がコントロールされている対象成人の割合の上昇が鈍化し、特にnon-HDL-Cが（100 mg/dL未満に）コントロールされている対象成人の割合は、1999～2006年に2倍以上の上昇（7.1%から15.7%）を示したものの、その後は鈍化し、2007～2010年では22.5%、2011～2014年では27.3%、2015～2018年では30.9%であった。血圧および血糖コントロールにも同様の傾向が認められた。リスク因子コントロールのこのような改善鈍化の要因は、肥満および大量飲酒の増加であった。さらに、この調査では、リスク因子コントロールに関して、男女間、民族間および社会経済的グループ間での格差も確認された。特に、女性のASCVD患者では、スタチン療法を受ける傾向が低く、リスク因子がすべてコントロールされている可能性も低かった。以上のことから、この最新のNHANES調査の結果は、すべての人口統計学的グループで心血管の健康状態を改善するため、各グループに合わせた介入が必要であることを明示している。

AEGIS-I試験の結果は期待外れ

レムナントコレステロール、トリグリセリドと心代謝性疾患の罹患リスク

日本人患者を対象としたobicetrapibの評価

リポ蛋白（a）を標的とするもう一つのsiRNA

NHANES：糖尿病患者における脂質異常症の多様性

リポ蛋白（a）と残存心血管リスク

レムナントコレステロール：大動脈弁石灰化進行の残存リスク因子

高い残存リスクが長期間持続：より早期の対応が必要

アジアにおける脳卒中による負担の増加

前糖尿病状態、MACE、四肢有害イベント

RICOレジストリ：トリグリセリド高値と虚血性イベント再発の残存リスク

レムナントコレステロールと若年死亡リスク

レムナントコレステロールと代謝障害

急性冠症候群におけるリポ蛋白（a）および心血管リスク：測定方法は問題になるか？

レムナントコレステロールは慢性腎臓病の重症度に関連する

REDUCE-ITの追加解析結果

新規のAPOC3阻害薬に関する前臨床データ

新しいANGPTL3阻害薬

ORION-8：PCSK9標的薬、インクリシランに関する最大規模の試験

スタチンの使用と脳卒中再発リスク

新しいESCガイドライン

欧州の心血管疾患関連費は増加傾向

レムナントコレステロールの増加と生体弁変性の関係

非アルコール性脂肪性肝疾患におけるペマフィブラートの効果

セマグルチドを評価したSUSTAIN 6およびPIONEER 6試験の最新情

プロテオミクス：高リスク患者における標的治療開発のツールになるか？

心不全患者におけるレムナントコレステロールと全死因死亡

TG-richリポ蛋白はステント内新生内膜動脈硬化病変の早期形成に関連する

レムナントコレステロール高値は死亡リスクを高める

レムナントコレステロールと心血管疾患

チリにおける非アルコール性脂肪性肝疾患

脂質低下試験における患者は、日常診療における患者を代表しているのだろうか？