STRENGTH：オメガ3脂肪酸の中立的アウトカム試験
4 2021年1月
| 目的 | EPAとDHAのカルボン酸製剤（omega-3 CA）が、高リスクのスタチン治療を受けているアテローム性脂質異常症患者の心血管転帰に及ぼす影響を評価すること。 |
| 研究デザイン： | 無作為二重盲検多施設比較試験。対象患者は、スタチンを含むエビデンスに基づいた治療に加えて、4g/日のオメガ3CAまたはコーン油（すなわち、不活性比較薬）を投与する群に無作為に割り付けられた（1：1）。 |
| 研究対象者： | 歳の患者 >18歳で心血管リスクが高く、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が高い。 <100 mg/dL (<2.6mmol/L）または最大耐容量のスタチン治療を少なくとも4週間受けた者；およびアテローム性脂質異常症（すなわちトリグリセリド値 [TG] 180から <500mg/dLおよび高比重リポ蛋白コレステロール [HDL-C] <男性42mg/dLまたは <女性は47mg/dL）を適格とした。高心血管リスクとは以下のように定義された： – 確立したアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の存在； – 1型または2型糖尿病かつ男性40歳以上、女性50歳以上で、喫煙、高血圧、高感度CRP（hs-CRP）2mg/L以上、または中等度のアルブミン尿増加などの危険因子を1つ以上有する者； – 男性では50歳以上，女性では60歳以上の高リスク一次予防患者であって，少なくとも1つの追加危険因子，すなわち，早発性冠動脈疾患の家族歴，慢性喫煙，hs-CRP値2mg/L以上，腎機能障害，または冠動脈カルシウムスコア>300 Agatston unitsを有する患者。 |
| 試験の結果 | 主要エンドポイントは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要する不安定狭心症の複合とした。 |
| 方法： |
-本試験は、1600の主要評価項目の判定が陽性で、13000人の患者を登録するようにデザインされており、omega-3 CA群における相対リスクの15％減少を検出する90％の検出力がある。安全性解析集団は、試験薬を少なくとも1回服用した患者と定義された。ハザード比（HR）および95％信頼区間（Cis）の推定値は、ベースライン時および地域における確立された心血管疾患の共変量を用いたCox比例ハザードモデルを用いて計算された。
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| 結果 |
本試験は、無作為化された13,078例の患者（各治療に6539例が割り付けられた）において1384の主要評価項目が記録された後、独立データモニタリング委員会の勧告に基づき、無益性を理由に2020年1月8日に早期終了された。 全体として、患者集団の平均年齢は62.5歳、35％が女性、70％が糖尿病、56％がベースライン時にASCVDが確立していた。患者の約50％は高強度スタチン治療を受けていた。ベースライン時の脂質中央値はLDL-Cが75mg/dL、TGが240mg/dL、HDL-Cが36mg/dLであった。 オメガ3 CA投与群ではTGが19％減少したのに対し、コーン油比較群では0.9％減少した。主要エンドポイントはオメガ-3 CA投与群785例（12.0％）とコーン油投与群795例（12.2％）で発生した（HR 0.99 [95％CI, 95％CI 0.90-1.09; p= 0.84）。他のエンドポイントには有意な影響はみられなかった。オメガ3 CAによる治療はまた、心房細動の相対リスクを69％増加させた（HR 1.69、95％CI 1.29-2.21、p<0.001）。
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| 結論 | 心血管リスクが高いスタチン治療患者において、コーン油と比較したオメガ-3 CAの通常の背景療法への追加は、主要有害心血管イベントの複合転帰に有意差をもたらさなかった。これらの所見は、高リスク患者における主要有害心血管イベントを減少させるためにこのオメガ-3脂肪酸製剤を使用することを支持するものではない。 |
コメント
REDUCE-IT試験（Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trial：イコサペントエチルによる心血管イベント抑制試験）(1)では、高用量のEPAが有意な臨床的有用性を示したが、STRENGTH試験で得られたこれらの残念な所見は、心血管疾患予防におけるオメガ-3脂肪酸の使用について多くの疑問を投げかけている。今月のEditorialは、これらの疑問の多くに焦点を当てている：これらの臨床試験で得られた矛盾した所見は、EPAの投与量（および治療中の血中濃度）、患者集団、あるいは比較対照薬の効果（あるいはその欠如）の違いによって説明できるのだろうか？
STRENGTHにおける有効性の欠如だけでなく、安全性においても重要な懸念があった。REDUCE-ITでも、心房細動の発生率（5.3％対比較群3.9％）、心房細動または心房粗動による入院（3.1％対2.1％、p=0.004）ともに、同様の有害シグナルが報告されている（1）。さらに、最近心筋梗塞を発症した高齢患者を対象としたOMEMI試験（OMega-3 fatty acids in Elderly patients with Myocardial Infarction）では、オメガ3脂肪酸（1.8g/日）は心血管イベントの予防に有益ではなく、心房細動の発生率も増加させることが示された（7.2％対比較群で4.0％、p=0.06）(2)。明らかに、オメガ-3脂肪酸で観察された心房細動に対するこの効果については、さらなる研究が必要である。特に、心房細動の有病率は、高齢であるために予想される患者集団の中で高くなる可能性が高いからである(3)。
| 参考文献 |
1.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators.高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22. 2.Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al, on behalf of the OMEMI Investigators.心筋梗塞後の高齢患者におけるn-3系脂肪酸サプリメントの効果：ランダム化比較試験。Circulation 2020; doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209. 3.心房細動の有病率、発症率、生涯リスク：ロッテルダム研究。Eur Heart J 2006;27:949-53. |
| キーワード | STRENGTH; REDUCE-IT; オメガ3脂肪酸; 心房細動 |
