REDUCE-IT：上昇したトリグリセリドを標的とすることで、残存する心血管リスクを低減する

2019年7月19日
REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial）試験では、高トリグリセリド血症が残存している高リスクのスタチン治療患者において、エイコサペンタエン酸（EPA）の精製エチルエステルであるイコサペントエチルを投与すると、主要な心血管イベントが25％減少することが示された。また、イコサペントエチルによる治療は虚血性イベントの総負担を大幅に減少させた。
Bhatt DL、Steg PG、Miller Mら、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.Bhatt DL、Steg PG、Miller Mら、総虚血イベントに対するイコサペントエチルの効果：REDUCE-ITより。J Am Coll Cardiol 2019;73:2791-802.

研究概要

目的 トリグリセリド（TG）高値の高リスクスタチン治療患者において、イコサペントエチル投与が心血管イベントを減少させるかどうかを検討すること。
研究デザイン： 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験。対象患者は、イコサペントエチル2gを1日2回投与する群（1日総投与量4g）とプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。
研究対象者： REDUCE-ITには、確立した心血管疾患を有するか、糖尿病およびその他の危険因子を有するスタチン治療患者8,179例が登録された。対象患者はTG値が135〜499mg/dL（1.52〜5.63mmol/L）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が41〜100mg/dL（1.06〜2.59mmol/L）であった。
有効性の変数：

– 主要エンドポイントは、心血管死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症の複合であった。

.主要な副次的エンドポイントは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合であった。

方法：

REDUCE-ITはイベントドリブン試験であった。一次解析では、icosapent ethylの一次エンドポイントまたは二次エンドポイント発現までの期間に対する効果を評価した。事前に規定された後続解析では、イコサペントエチルが一次エンドポイントと二次エンドポイントの複合イベントに及ぼす影響を評価した。すべての解析はintention-to-treatであった。

Cox比例ハザードモデルを用いて、心血管リスクカテゴリー、地域、エゼチミブの使用により層別化した試験群割付けを共変量として、プラセボと比較した第一次エンドポイントと第二次エンドポイントの相対ハザードを推定した。両群間の総イベントの差は負の二項回帰を用いて検討された。

結果

両群のベースラインの特徴は類似していた。全体として、70.7％の患者は確立した心血管疾患を有しており、29.3％は糖尿病と少なくとも1つの付加的危険因子を有する一次予防患者であった。年齢中央値は64歳で、28.8％が女性であった。LDL-C値の中央値は75mg/dL（1.94mmol/L）、TG値の中央値は216mg/dL（2.44mmol/L）であった。

追跡期間の中央値は4.9年であった。1年後、TG値はイコサペントエチル投与群で18.3％（39mg/dL）減少した。LDL-C値はイコサペントエチル投与群で3.1％（2.0mg/dL）増加したのに対し、プラセボ投与群では10.2％（7.0mg/dL）増加し、プラセボ投与群で6.6％（5mg/dL）増加した。

一次および二次有効性解析の結果を以下に要約する。

表1. REDUCE-ITにおける一次エンドポイントと二次エンドポイントのハザード比（95％CI）（階層的検定）

エンドポイント

プラセボ

(N=4090)

イコサペントエチル（N=4089）

ハザード比（95％CI）

p値

 

イベントの数(%)

 

 

主要評価項目

901 (22.0%)

705 (17.2%)

0.75 (0.68-0.83)

<0.001

主要副次評価項目

606 (14.8%)

459 (11.2%)

0.74 (0.65-0.83)

<0.001

心血管死亡率

213 (5.2%)

174 (4.3%)

0.80 (0.66-0.98)

0.01

全死因死亡率

310 (7.6%)

274 (6.7%)

0.87 (0.74-1.02)

–

イコサペントエチル群ではプラセボ群よりも心房細動または粗動で入院した患者の割合が高かった（3.1％対2.1％、p=0.004）。重篤な出血イベントはイコサペントエチル群で2.7％、プラセボ群で2.1％にみられた（p=0.06）。

その後の総イベント解析において、イコサペントエチル投与は主要評価項目の総イベントを減少させた（1,000患者年あたり61件対プラセボ群89件、率比0.70；95％CI 0.62～0.78；p<0.0001）。イコサペントエチル投与は主要副次評価項目の総数も減少させた（1,000患者年あたり32例対プラセボ44例、率比0.72；95％CI 0.63〜0.82；p<0.0001）。

著者の結論 スタチンを使用しているにもかかわらずTGが上昇している患者において、心血管死を含む虚血性イベントのリスクは、イコサペントエチル2gを1日2回投与された患者で、プラセボを投与された患者よりも有意に低かった。イコサペントエチルの投与は虚血性イベントの総負担を大幅に減少させた。

コメント

スタチンを含む最良のエビデンスに基づく医療にもかかわらず、動脈硬化性心血管疾患および/または2型糖尿病を有する患者を含む高リスク患者には、高い心血管リスクが残存している1。TGの上昇（TGリッチリポ蛋白およびその残渣の増加の代用）は、このような修正可能な脂質関連の残存心血管リスクに寄与している可能性がある2。さらに、スタチン試験のサブグループ解析では、スタチン治療にもかかわらず、TG値が高い患者は心血管イベントのリスクが高いことが示されている9-11。

フィブラート、ナイアシン、オメガ3脂肪酸（EPAとドコサヘキサエン酸）などのTG低下療法を特別に検討したこれまでの臨床研究では、さまざまな結果が得られている。その原因の大部分は、患者の選択基準が不十分であったことであろう。例えば、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Studyでは、TG上昇の基準はなく、ベースラインのTG中央値は1-8mmol/L（四分位範囲1-3-2-6mmol/L）であった12。

REDUCE-ITは、心血管リスクの残存を減少させるためにTG上昇を標的とすることの理論的根拠を支持する、現在の最良のエビデンスに基づく治療法の最初の試験である。しかし、留意すべきいくつかの注意点がある。特に、EPAによる心血管イベントの減少の程度はTGの減少の程度（18.3％）と等しくない。実際、オメガ3脂肪酸は、血小板凝集作用、抗炎症作用、抗不整脈作用など、TG低下以外にもいくつかの生物学的作用を発揮することが知られている13。さらに、REDUCE-ITでは、LDL-C値を有意に上昇させることが示されたため、不活性プラセボ（鉱油）を選択したことが交絡因子となった。

これらの注意点にもかかわらず、REDUCE-ITから得られたメッセージは、高TGを標的とすることにより、スタチン治療を受けている高リスク患者の心血管リスクが低下するということである。これらの知見は、現在進行中のPROMINENT試験において、新規の選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター（SPPARMα）であるペマフィブラートを、アテローム性脂質異常症（TG上昇と高比重リポ蛋白コレステロール血漿中濃度低下）の高リスク患者で試験する理論的根拠となる14。

参考文献

1.Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M et al. 心筋梗塞後の患者における心血管リスク：全国的な実データが長期的視点の重要性を示す。Eur Heart J 2015;36:1163-70.

2.Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.

3.Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM, et al. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease.Eur Heart J 2015;36:539’ê50.

4.Musunuru K, Kathiresan S. Surprises from genetic analyses of lipid risk factors for atherosclerosis.Circ Res 2016;118:579’Äê85.

5.Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Loss’êêof’êfunction mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease.N Engl J Med 2014;371:22’Äê31.

6.Jorgensen AB, Frikke’ÄêSchmidt R, Nordestgaard BG, et al. Loss’êêof’êfunction mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease.N Engl J Med 2014;371:32’Äê41.

7.心筋梗塞の原因危険因子としての遺伝的に上昇した非破壊的トリグリセリドと計算上の残存コレステロール。Eur Heart J 2013;34:1826’êê33.

8.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427’Äê36.

9.PROVE IT-TIMI 22試験における急性冠症候群後の低比重リポ蛋白コレステロール以外のトリグリセリド値の影響。J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

10.冠動脈疾患患者を対象としたスタチンの臨床試験（Treatating to New Targets and Incremental Decrease in End-Points through Aggressive Lipid Lowering）における血漿トリグリセリドと心血管イベント。Am J Cardiol 2009;104:459-63.

11.Kastelein JJ, van der Steeg WA, et al. スタチン治療による心血管イベントと脂質、アポリポ蛋白、およびそれらの比率の関係。Circulation.2008;117:3002-9.

12.ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. 2型糖尿病における脂質併用療法の効果。N Eng J Med.2010;362:1563-74.

13.Baum SJ, Scholz KP.残存リスクに関する角の丸み：アテローム性動脈硬化性心血管病の二次予防におけるオメガ3多価不飽和脂肪酸治療に対するREDUCE-ITの意義。Clin Cardiol 2019. doi: 10.1002/clc.23220. [Epub ahead of print]

14.Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM et al. Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes（PROMINENT）試験の根拠とデザイン。Am Heart J 2018;206:80-93.

キーワード REDUCE-IT、イコサペントエチル、エイコサペンタエン酸、トリグリセリド、心血管残存リスク、心血管アウトカム研究