REDUCE-IT：イコサペントエチルは低LDL-Cでも心血管リスクを低下させる
2025年8月
このREDUCE-ITの解析では、イコサペントエチルの高用量投与により、トリグリセリドが高値の心血管リスクの高い患者において、たとえ低比重リポ蛋白コレステロール値がガイドライン推奨目標値以下であっても、心血管イベントが34％減少した。
Aggarwal R, Bhatt DL, Steg PG, et al. Cardiovascular outcomes with icosapent ethyl by baseline low-density lipoprotein cholesterol: a secondary analysis of the REDUCE-IT randomized trial. J Am Heart Assoc. 2025;14(5):e038656.
研究概要
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目的 |
ベースラインの低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）で層別化した患者において、心血管イベント抑制に対するicosapent ethylの有効性をプラセボと比較して検討すること。
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研究デザイン |
REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trial）は、心血管リスクの高い患者（45歳以上で心血管疾患を有する患者、または50歳以上で糖尿病を有し1つ以上の心血管危険因子を有する患者）を対象とした二重盲検無作為プラセボ対照試験である。患者は少なくとも4週間スタチン治療を受けており、トリグリセリド値が135〜499mg/dL、LDL-C値が41〜100mg/dLであることが必要であった。対象患者はイコサペントエチル（2g、1日2回）とプラセボに無作為に割り付けられた。本報告はREDUCE-ITの事後二次解析について述べたものである。
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主な研究変数
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主要エンドポイントは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症の複合であった。
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方法 |
患者は、ガイドラインで推奨されている超高リスク患者のLDL-C目標値に従って、ベースラインのLDL-C（<55mg/dLまたは≧55mg/dL）によって層別化された。ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）はCox比例ハザードモデルを用いて、プラセボと比較したicosapent ethylの使用による主要エンドポイントのリスクを決定した。モデルにはベースラインのLDL-C群と治療群との交互作用項が含まれていた。
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主な結果 |
研究対象は8175例で、ベースラインのLDL-Cが55mg/dL以上の患者は7117例（87.1％）、LDL-C<55mg/dLの患者は1058例（12.9％）であった。ベースラインの特徴は表1にまとめられている。
表1. ベースラインの特徴をベースラインLDL-C群別に層別化した。
イコサペントエチルによる治療は、ベースラインのLDL-Cが55mg/dL以上またはLDL-C<55mg/dLの患者においても同様に有効であった。LDL-C<55mg/dLの患者では、主要複合エンドポイントが34％減少した（イコサペントエチル投与群16.2％ vs プラセボ群22.8％、HR 0.66 [95％ CI, 0.50-0.87]）。絶対リスク減少（ARR）は6.6％、治療必要数（NNT）は15であった（p=0.003）。LDL-Cが55mg/dL以上の患者においても（17.4％ vs プラセボ21.9％、HR 0.76［95％CI、0.69-0.85］）、同様の相対的・絶対的リスク低下が観察され、ARRは4.5％、NNTは22であった（p<0.0001）。
確立した心血管疾患を有する患者において、イコサペントエチルの主要エンドポイントにおける相対的・絶対的リスク低下は、LDL-C<55mg/dLの患者（HR 0.56 [95% CI 0.41-0.77]、ARR 11.6％、p=0.0002）において、LDL-C≧55mg/dLの患者（HR 0.75 [95% CI 0.67-0.85]、ARR 5.4％、p<0.0001）よりも数値的に顕著であった。
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著者の結論 |
スタチン治療を受けたトリグリセリド高値で心血管リスクの高い患者において、イコサペントエチルはベースラインのLDL-Cにかかわらず心血管エンドポイントの発生率を低下させた。 |
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コメント
このREDUCE-ITの二次解析の結果から、トリグリセライドが高値の高リスク患者におけるイコサペントエチルの高用量投与による心血管ベネフィットは、LDL-C値がガイドラインで推奨される目標値以下に非常に良好にコントロールされている患者においても一貫していることが示された（1,2）。このベネフィットに寄与する根本的な機序については議論が続いているが、最近のコンセンサスでは、トリグリセリドに関連しない経路が示唆されている(3-5)。これらの機序の詳細はともかく，この解析結果は，LDL-C値が非常によくコントロールされている高心血管リスク患者においても持続する，残存心血管リスクの包括的脂質管理戦略を支持するものである。
この解析がポストホックデザインであることを考えると、注意すべき点があることは認める。さらに、REDUCE-ITではベースラインのLDL-Cによる層別化は行われなかった。にもかかわらず、この研究から得られるメッセージは、イコサペントエチルはガイドラインで推奨されているLDL-C値を達成した心血管系リスクの高い患者においても、残存心血管系リスクを減少させる価値があるということである。しかし、ガイドラインの推奨を臨床に反映させることには依然として問題がある(8)。実際、CALLINICUS-Hellasレジストリの最近のデータ（9）によると、最近の急性冠症候群患者のうち、イコサペントエチルによる治療が可能な患者の4人に1人は、日常的にこの治療を受けておらず、12ヵ月以内に心筋梗塞が再発するリスクが高い。心血管系リスクの残存の管理を改善するためには、このような低侵襲に対抗するためのガイドラインの改善実施が必要である。
参考文献
- 脂質異常症の管理に関する2019年ESC/EASガイドライン：心血管リスク低減のための脂質修飾：欧州心臓病学会（ESC）の脂質異常症管理タスクフォースとEASのガイドライン
欧州動脈硬化学会（EAS）。Eur Heart J 2020;41:111-88.
- Lloyd- Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. ACC expert consensus decision pathway on role of nonstatin therapies for LDL-cholesterol lowering in management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Solution set Oversight Committee.J Am Coll Cardiol 2022;80:1366-418.
- Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他：ベースラインのトリグリセリド三分位を超えたイコサペントエチルによる初回および全虚血イベントの減少。J Am Coll Cardiol 2019;74:1159-61.
- メイソンRP、リビーP、バットDL。オメガ3脂肪酸エイコサペンタエン酸の心血管保護に関する新たなメカニズム。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020;40:1135-47.
- Sherratt SCR, Libby P, Budoff MJ, et al. 心血管系疾患におけるオメガ3脂肪酸の役割：議論は続く。Curr Atheroscler Rep 2023;25:1-17.
- ペマフィブラートによるトリグリセリド低下による心血管リスク低下。N Engl J Med 2022;387:1923-34.
- Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. 心血管系リスクの高い患者における主要有害心血管イベントに対する高用量オメガ3脂肪酸対コーン油の効果：STRENGTH無作為化臨床試験。JAMA 2020;324:2268-80.
- Gaba P, Bhatt DL, Boden WE.高トリグリセリド血症とアテローム性動脈硬化症に対するイコサペントエチル：治療使用増加のためのより大きなRESPECT。Eur Heart J 2023;45:ehad668.
- Rallidis LS, Tsamoulis D, Papathanasiou KA, et al. 急性冠症候群後1-3ヵ月におけるイコサペントエチルの投与適格性と心筋梗塞の再発リスク：CALLINICUS-Hellas Registryのデータ。Int J Cardiol 2025; 440: 133684。
キーワードREDUCE-IT，残存心血管系リスク，トリグリセリド；
