Landmark –REDUCE-ITの記事
リポ蛋白（a）はイコサペントエチルによるリスク軽減を修飾するか？
2024年6月27日
| 研究概要 | |
| 目的 | REDUCE-IT試験コホートにおいて、イコサペントエチルのLp(a)値の範囲における心血管系への有益性を検討すること。 |
| 研究デザイン | 無作為化二重盲検プラセボ対照試験REDUCE-ITのpost hoc解析。 |
| 研究対象者 | REDUCE-IT試験には、心血管疾患を有する患者または50歳以上で糖尿病と1つ以上の追加危険因子を有し、空腹時トリグリセリド1.69～5.63mmol/L（150～499mg/dL）で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が安定している患者8,179例が組み入れられた。患者はイコサペントエチル2gを1日2回投与する群とプラセボを併用する群に無作為に割り付けられた。この解析には、ベースラインのLp(a)評価を行った7,026例（無作為化コホートの86％）が含まれ、イコサペントエチル群3,515例、プラセボ群3,511例であった。 |
| 主な研究変数 | 主要アウトカムREDUCE-ITおよび本解析の主要評価項目は、初回MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症の複合）とした。 主要副次評価項目：初回心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合。 |
| 研究方法 | ベースラインの連続的なLp(a)量濃度と初回MACEおよび全MACE（初回およびその後のMACE）のリスクとの関係、ならびにベースラインのLp(a)濃度の範囲、およびLp(a)濃度が50mg/dL以上または<50mg/dLの患者サブグループ間での初回MACEに対するイコサペントエチルの効果を解析した。 |
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2つの治療群のベースライン特性は類似しており、年齢中央値は64歳、28〜29％が女性、71〜72％が二次予防患者、30〜32％が高強度スタチン投与を受けていた。ベースライン時のLp(a)濃度の中央値は、全研究コホートで11.6mg/dL（四分位範囲[IQR] 5.0-37.4mg/dL）、ベースライン時のLp(a)濃度が50mg/dL以上の群では77.1mg/dL（IQR 63.1-102.3mg/dL）であった。Lp(a)の分布は右寄りであり、50mg/dL以上の患者は20.4％であった。 中央値4.9年（IQR 3.6-5.3年）にわたる最初のMACEは、プラセボ群で804例、イコサペントエチル群で635例が経験した。ベースラインのLp(a)濃度は初回および全MACEと有意な関係を示した（p< 0.0001）。これらの関係はベースラインのTGやLDL-Cの値によって変化しなかった。Lp(a)の中央値に対する推定初回MACEのハザード比（HR）は、25mg/dLで1.03（95％CI：0.98-1.09）、50mg/dLで1.12（95％CI：1.06-1.19）、100mg/dLで1.32（95％CI：1.17-1.49）であった。 ベースラインのLp(a)濃度が高くても低くても、イコサペントエチルの有効性が低下するというエビデンスはなかった。イコサペントエチルによる治療は、Lp(a)濃度が50mg/dL以上および<50mg/dLのサブグループを含め、Lp(a)濃度の範囲にわたって最初のMACEを減少させた（表1）。
表1. REDUCE-ITにおけるLp(a)値の違いによる初回MACEの推定ハザード比
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| 著者結論 | ベースラインのLp(a)濃度は、スタチン治療を受けているTG高値の参加者におけるMACEの予後を決定した。重要なことは、イコサペントエチルは臨床的に重要な上昇を示した患者を含め、Lp(a)値の範囲にわたって一貫してMACEを減少させたことである。 |
コメント
疫学的研究および遺伝学的研究から蓄積されたエビデンスは、Lp(a)の上昇がアテローム性動脈硬化性心血管病の原因危険因子であることを支持しており、最近の欧州動脈硬化学会のコンセンサス・ステートメントに要約されている(1)。さらに、LDL-C値が十分にコントロールされているASCVD患者を対象としたアウトカム研究では、ベースライン時のLp(a)値が高い患者においてではあるが、Lp(a)値の低下がPCSK9阻害薬治療によって観察される心血管リスクの低下に寄与することが示された(2,3)。しかし、Lp(a)と心血管リスクとの関係が、TGの上昇など他の脂質の値が高い患者においても明らかであるのか、あるいはREDUCE-ITにおけるイコサペントエチルのような他の脂質パラメーターを標的とする治療薬による治療によってこの関係が修正されるのかは不明である。REDUCE-ITのpost hoc解析は、この疑問を解決することを目的とした。
この解析から2つの重要な知見が得られた。第一に、ベースライン時にTGが高値であった患者において、Lp(a)濃度と心血管イベントリスクとの間に連続的かつ比較的直線的な関係があることは、以前に報告されている通りである(1)。第2に、イコサペントエチル投与による臨床的有益性の大きさは、ベースラインのLp(a)値が<50mg/dLおよび≧50mg/dLの患者を含め、ベースラインのLp(a)値の範囲にわたって一貫していた。Lp(a)の上昇は心血管リスクを増大させる因子として同定されていることから(4)，この後者の所見は，Lp(a)濃度が心血管リスクの重要な決定因子である状況においても，イコサペントエチルの有効性が維持されることを示唆している。
REDUCE-ITでは、Lp(a)値が上昇した患者がほとんどいなかったという事実や、post hoc解析に伴う注意点はあるものの、本研究の結果は、Lp(a)低下治療薬から得られる可能性のある利益は、イコサペントエチルで観察された心血管リスク低下を補完するものである可能性が高いことを示唆している。
| 参考文献 | 1.Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.Eur Heart J. 2022;43:3925-46。 2.Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. 急性冠症候群後のリポ蛋白（a）と心血管リスクに対するアリロクマブの効果。J Am Coll Cardiol 2020;75:133-44. 3.O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a)、PCSK9阻害、心血管リスク。Circulation 2019;139:1483-92. 4.Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J 2020;41:111-88. |
| キーワード | リポ蛋白（a），心血管リスク，REDUCE-IT，事後解析。 |
