オデッセイの成果PCSK9阻害は糖尿病リスクを高めるか？
21 2021年5月
| 目的 | Lp(a)濃度と2型糖尿病の発症との関係，およびPCSK9阻害薬であるalirocumabによる治療の効果を検討すること。 |
| 研究デザイン： | ODYSSEY OUTCOMES試験は、スタチン治療を受けている最近の急性冠症候群（ACS）患者を対象に、アリロクマブによる治療とプラセボによる治療を比較した無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験である。この最新の報告はこの試験のpost hoc解析に基づいている。 |
| 研究対象者： | ACS患者18,924例；ベースライン時に糖尿病が存在した患者は5,444例（29％）、存在しなかった患者は13,480例であった。このpost hoc解析はベースライン時に糖尿病がなかったサブグループに基づいている。 |
| 研究結果： | 検査データ，投薬データ，有害事象データから同定された糖尿病の発症。 |
| 方法： | Lp(a)値の四分位中央値はベースライン時に糖尿病のなかった患者で比較された。ベースライン時のLp(a)の関数として、追跡期間中に2型糖尿病が発症する確率をロジスティック回帰により治療群ごとに推定した。ベースラインから4ヵ月目までのアリロクマブ投与によるLp(a)濃度の変化を計算し、各群内でこの変化をCox回帰モデルを用いてその後の2型糖尿病発症リスクと関連付けた。Lp(a)の減少10mg/dLあたりのハザード比が報告された。 |
| 主な結果 | ベースライン時に糖尿病のなかったサブグループでは、中央値2.7年の追跡期間中に1,324例が2型糖尿病を発症し、648例がアリロクマブ群、676例がプラセボ群に割り付けられた。プラセボ群では、ベースラインのLp(a)値が低いほど2型糖尿病の発症リスクが高かった。一方、アリロクマブ群では、ベースラインのLp(a)値の範囲にかかわらず、2型糖尿病の発症率は基本的に同程度であった。 。アリロクマブによる治療は、追跡期間中にLp(a)濃度を中央値で23.2％減少させた。ベースラインからのLp(a)の絶対減少の中央値は、ベースラインのLp(a)値が高い患者ほど大きく、四分位数1の0から（Lp(a) <6.9mg/dL）から、四分位4（61.1mg/dL以上）では20.2mg/dLであった。 しかし、ベースラインのLp(a)値が高い患者では、アリロクマブ治療はプラセボと比較してLp(a)の絶対的減少をより大きくし、2型糖尿病発症の推定リスクを増加させる傾向があった。 全体として、Lp(a)がベースラインから10mg/dL減少するごとに2型糖尿病の発症リスクは7％増加した（未調整ハザード比1.07、95％CI 1.0321.12、p＝0.0002）。この関連はベースラインのLp(a)値、ベースラインの人口統計学的および臨床的特徴で調整した後も同様であった。 |
| 結論 | ACS患者において、ベースラインのLp(a)濃度は2型糖尿病の発症と逆相関した。アリロクマブの2型糖尿病発症に対する全体的効果は中立であった。しかし、治療に関連したLp(a)の低下は、ベースライン高値からより顕著であり、2型糖尿病の発症リスクの増加と関連していた。これらの所見がLp(a)を減少させる他の治療法に関連するかどうかは不明である。 |
コメント
残存心血管系リスクを標的とする治療薬もまた、ベネフィット対リスクのプロファイルが好ましいはずである。リポ蛋白(a)は、独立した心血管危険因子であるという遺伝学的研究および疫学的研究の証拠に裏付けられ、この残存リスクの潜在的な一因として注目されている(1)。さらに、ODYSSEY OUTCOMES試験から、ベースラインのLp(a)高値の低下が、低比重リポ蛋白コレステロール濃度の大幅な低下以上に、PCSK9阻害による心血管ベネフィットに寄与することが示された(2)。しかし、Lp(a)低下による心血管系への有益性の基礎となるメカニズムについては疑問が残る(3)。
もう一つの関連した問題は、薬理学的介入によってLp(a)を低下させることの長期的な安全性である。Lp(a)の血漿中濃度が低いことは2型糖尿病のリスク上昇と関連しているが、この効果が因果関係にあるかどうかは不明である。遺伝子変異をLp(a)低値への曝露のプロキシとして用いたメンデルランダム化研究では矛盾があり(4,5)、発表された研究のメタアナリシスでもさらに未解決である(6)。ごく最近のコペンハーゲン一般集団研究の解析では、Lp(a)値が非常に低いことが癌や感染症のリスクを増加させるという証拠はなかったが、糖尿病のリスクに関する観察データと遺伝子データは不一致であった(7)。
今回のODYSSEY OUTCOMES試験のpost hoc解析により、新たな知見が加わった。まず、プラセボ群ではベースラインのLp(a)値が低いほど2型糖尿病の発症が増加することが示されたが、これは以前の報告（5,6,8）と一致している。ベースラインのLp(a)値が高い患者ほど、アリロクマブ治療による絶対的な減少が大きく、このことは2型糖尿病の発症をわずかに増加させた。この解析の注意点は明らかにpost hocである。さらに，アリロクマブによるLp(a)低下が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響が，糖尿病発症リスクを増加させることが知られているスタチン長期投与による影響とは無関係であるかどうかを判断することはできない(9)。
| 参考文献 | 1.Hoogeveen RC、Ballantyne CM。低LDLにおける心血管リスクの残存：残存物、リポ蛋白（a）、炎症。Clin Chem 2021;67:143-53. 2.Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. 急性冠症候群後のリポ蛋白（a）と心血管リスクに対するアリロクマブの効果。J Am Coll Cardiol 2020;75:133-44. 3.Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group recommendations to reduce lipoprotein(a)-mediated risk of cardiovascular disease and aortic stenosis.J Am Coll Cardiol 2018;71:177-92. 4.Kamstrup PR, Nordestgaard BG.リポ蛋白(a)濃度、アイソフォームサイズ、2型糖尿病リスク：メンデルランダム化研究。Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:220-7. 5.Ye Z, Haycock PC, Gurdasani D, et al. 循環リポ蛋白(a)と2型糖尿病との関連：因果関係はあるのか？Diabetes 2014;63:332-42. 6.Paige E, Masconi KL, Tsimikas S, et al. Lipoprotein(a) and incident type-2 diabetes: Results from the prospective Bruneck study and a meta-analysis of published literature.Cardiovasc Diabetol 2017;16:38. 7.Langsted A, Nordestgaard BG, Kamstrup PR.現代の大規模一般集団研究における低リポ蛋白(a)値と疾患リスク。Eur Heart J 2021;42:1147-56. 8.Gudbjartsson DF, Thorgeirsson G, Sulem P, et al. リポ蛋白(a)濃度と心血管疾患および糖尿病のリスク。J Am Coll Cardiol 2019;74:2982-94. 9.Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet 2010;375:735-42. |
| キーワード | 心血管残存リスク；リポ蛋白（a）；糖尿病発症リスク；ODYSSEY OUTCOMES |
