オデッセイのアウトカムアポリポ蛋白Bは残存心血管系リスクの増分情報を提供する

21 2022年9月
ODYSSEY OUTCOMES試験（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab）の新たな解析結果は、スタチン治療中の急性冠症候群（ACS）患者において、アテローム性リポ蛋白の漸増的集中的低下を行う際の目安としてアポリポ蛋白B（apoB）を用いることを支持するものである。
Hagström E, Steg PG, Szarek M, et al. アポリポ蛋白B、急性冠症候群後の心血管残存リスク、アリロクマブの効果。サーキュレーション2022年6月30日：101161CIRCULATIONAHA121057807。

研究概要

目的 ODYSSEY OUTCOMES試験のデータを用いて，ベースラインまたは達成レベルのアポBと主要有害心血管イベント（MACE）リスクとの関係を検討し，アポBが低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を超える心血管残存リスクに関する付加的な情報を提供するかどうかを評価する。
研究デザイン： ODYSSEY OUTCOMES試験は、最近ACSを発症し、高強度スタチン治療にもかかわらずアテローム性リポ蛋白値（LDL-C≧70mg/dL[1 .81 mmol/L] 、非高密度リポ蛋白コレステロール[HDL-C] ≧100mg/dL[2 .59 mmol/L] 、またはapoB≧80mg/dL）が上昇した患者を対象とした二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照試験である。患者は75mgのアリロクマブまたはプラセボのいずれかを2週間ごとに皮下投与する群に無作為に割り付けられた。試験のデザインは、LDL-Cが目標範囲（25-50mg/dLまたは0-64-1.29mmol/L）に留まるように用量漸増デザインを組み込んだ。
研究集団 この試験には18,924例のACS患者が登録され、中央値で2.8年間追跡された。
主要評価項目 主要アウトカムはMACEとし、冠動脈性心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、致死的/非致死的虚血性脳卒中、不安定狭心症による入院の複合と定義した。
方法： 事後解析。ベースラインのアポBまたは4ヵ月時点のアポBとMACEとの関連は、調整Cox比例ハザードおよび傾向スコアマッチモデルを用いて評価した。
結果

ベースラインのアポBの中央値は79mg/dL（四分位範囲[IQR] 69-93 mg/dL）であった。プラセボ群では、apoB値が高いほどMACEリスクが高くなり（表1）、この関連はベースラインのLDL-Cで調整した後も持続した。ベースラインのアポBが10mg/dL増加するごとに、MACEのリスクは11％増加した（1.11、1.09-1.14；p<0.0001）。

表1. ベースラインのアポBとプラセボ群のMACEリスクとの関連

 

ApoB三分位値

ハザード比（95％CI）

<75mg/dL（n=7330）。

75 および<90 (n=5874)

≥90mg/dL以上（n=5720）

未調整

参考

1.24 (1.06-1.45)

1.71 (1.48-1.97)

調整済み

 

1.19 (1.02-1.40)

1.64 (1.41-1.90)

* 人口統計学的および脂質以外の臨床変数の調整

治療4ヵ月後のアポB値の中央値は、アリロクマブ群で39mg/dL（IQR、35-53mg/dL）であったのに対し、プラセボ群では80mg/dL（IQR、68-95mg/dL）であった（アリロクマブのベースラインからの絶対減少量は36mg/dL）。アリロクマブ群では、4ヵ月後の達成アポBが低いほど、4ヵ月後のMACEの相対的減少および絶対的減少が大きかった（表2）。この関連はLDL-Cとnon-HDL-Cの達成値で調整した後も有意であった。

一方、LDL-Cやnon-HDL-Cの達成値は、達成されたアポBを考慮してもMACEの予測因子とはならなかった。

 

表2.アリロクマブ治療によるアポB達成とその後のMACEリスクとの関連

アポB三分位を達成

MACE発生率の減少（95％CI）、

100患者年当たり

≤35mg/dL以下

>35～<50mg/dL

≥50mg/dL以上

4.26 (3.78-4.79)

3.09 (2.69-3.54)

2.41 (2.11-2.76

治療ハザード比（95％CI）

0.73 (0.61-0.87)

0.79 (0.66-0.95)

0.99 (0.84-1.17)

絶対リスク減少、100患者年当たりのイベント発生数

0.90

0.81

0.03

コメント

著者の結論 最近のACSでアテローム性リポ蛋白が高値であった患者では、MACEはベースラインのapoBの層で増加した。アリロクマブはベースラインのアポBのすべての層でMACEを減少させたが、ベースラインの値が高い患者ほど絶対的減少幅が大きかった。達成されたLDL-Cまたは非HDL-Cを考慮した後でも、達成されたapoBが低いほどMACEリスクは低かった。apoB値≦35mg/dLの達成はACS後のリポ蛋白に起因する残存リスクを減少させる可能性がある。

コメント

ApoB値は、粒子のコレステロールやトリグリセリド含量とは無関係に、アテローム性粒子濃度を示す。広範なエビデンスに裏付けられ、アポBはアポB含有リポ蛋白に起因する心血管リスクを評価するための主要なマーカーである(1,2)。このことは，ODYSSEY OUTCOMESの今回の解析で検証されたように，高度のスタチン治療を受けているACS患者のような超高リスク者における残存リポ蛋白に関連した心血管リスクの評価にも関連する可能性がある。

この解析の主要な知見は、最適化されたスタチン治療におけるLDL-C値にかかわらず、治療中のアポB値が高いほどMACEリスクが高いということである。さらに、apoBとの関係は、達成されたLDL-C値で調整した後でも、non-HDL-CとMACEとの間に観察された関係よりも強かった。したがって、apoBは高強度スタチン治療を受けているACS患者における残存心血管系リスクの好ましいマーカーである可能性がある。このことは、アテローム性apoB含有粒子の数が、それらの粒子のコレステロール含有量の合計よりもリポ蛋白関連の残存リスクの予測因子として優れていることを意味し、他の報告と一致する(3)。

この解析は、これらの超高リスク患者における残存心血管系リスクの管理に示唆を与えるものである。スタチン＋アリロクマブ併用療法でガイドライン推奨のLDL-C目標値（<55mg/dLまたは<1.4mmol/L）を達成したACS患者のうち、apoB≦35mg/dLを達成したのは半数以下（40％）であった。LDL-C値<22mg/dLを達成した患者でも、ほぼ5人に1人（18％）はアポB値≦35mg/dLを達成できなかった。このように，厳格なLDL-Cの目標値を達成しても，リポ蛋白に起因する残余リスクは持続する。ACS患者においてリポ蛋白に起因する残余リスクを減少させるためには、apoB目標値に基づく治療が望ましい戦略であるかもしれない。

参考文献 1.Sniderman AD, Navar AM, Thanassoulis G. Apolipoprotein B vs low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol as the primary measure of Apolipoprotein B lipoprotein-related risk: the debate Is over.JAMA Cardiol 2022;7:257-8.
2.アポリポ蛋白Bと心血管疾患：バイオマーカーと潜在的治療標的。Metabolites 2021;11:690.
3.アポリポ蛋白B含有リポ蛋白と心筋梗塞リスクとの関連：粒子濃度、タイプ、含有量の区別。JAMA Cardiol 2022;7:250-6.
キーワード 心血管残存リスク；アポリポ蛋白B；ODYSSEY OUTCOMES