エバポレート：イコサペントエチル4g/日、動脈硬化の進行を遅らせる
2020年10月5日
研究概要
| 目的 | 冠動脈アテローム性動脈硬化症患者において，食事療法とスタチン治療の補助としてイコサペントエチル4g/日を投与した場合に，プラーク体積のベースラインからの変化がプラセボよりも大きいかどうかを検討する。 |
| 研究デザイン： | 無作為二重盲検プラセボ対照試験。対象患者は、イコサペントエチル4g/日またはプラセボ（医薬品グレードの鉱油）を18ヵ月間投与する群に無作為に割り付けられた（1：1）。ベースライン時、9ヵ月後、18ヵ月後にMDCTにより低アテネーションプラーク（LAP）体積を測定した。 |
| 研究対象者： | 30～85歳の冠動脈アテローム性動脈硬化症（1本の冠動脈で20％以上の狭窄），空腹時トリグリセリド（TG）上昇（135～499mg/dL），低比重リポ蛋白コレステロール値（LDL-C）40～115mg/dL以上の既知の患者。患者は試験開始前4週間以上、エゼチミブの有無にかかわらず、安定したスタチン療法、食事療法、運動療法を受けていた。 |
| 研究結果： | -事前に規定された主要エンドポイントは、イコサペントエチル群とプラセボ群の18ヵ月後のLAP容積の変化であった。 -評価された副次的変数には、プラーク総量、非石灰化プラーク総量、線維性プラーク、線維性プラーク、石灰化プラークが含まれた。 |
| 方法： | プラーク体積は、半自動定量化ソフトウェアにより測定されたすべての冠動脈罹患部位のスライスごとに評価された。各病変について、最小内腔径を合計し、プラークを非石灰化、低減衰、線維性、線維脂肪性、石灰化として報告した。単変量解析と重回帰を用いて、プラーク体積の変化を群間で比較した。多変量モデルはベースラインのプラーク、年齢、性別、糖尿病の状態、高血圧、ベースラインのTG値で調整した。 |
結果
合計80例が登録され、うち68例が18ヵ月間の試験を完了した。平均年齢57.4歳、男性54％、糖尿病69％、ベースラインTG平均259.1±78.1mg/dL。ベースライン時のプラークの特徴は両群で類似しており、最も多いプラークタイプは線維性プラークであった（イコサペントエチル群でプラーク全体の74.7％、プラセボ群で57.9％）。LAPはベースライン時のプラーク全体のそれぞれ5.1％と6.5％を占めた。
ベースラインから18ヵ月後までのLAPの変化は、プラセボ群に対してイコサペントエチル群で有意に減少した（-0.3±1.5mm3 vs 0.9±1.7mm3、p＝0.006）。イコサペントエチルの投与は、プラーク全体、非石灰化プラーク全体、線維脂肪性プラーク、線維性プラークのプラセボに対する有意な減少にも関連していた。各プラークタイプの平均変化率を表1にまとめた。
表1. プラーク組成のタイプ別変化率
|
プラークタイプ |
イコサペントエチル 4g/日 |
プラセボ |
p値 |
|
ラップ |
-17 |
+109 |
0.0061 |
|
脂肪 |
-34 |
+32 |
0.0002 |
|
繊維質 |
-20 |
+1 |
0.028 |
|
石灰化 |
-1 |
+15 |
0.053 |
|
非石灰化 |
-19 |
+9 |
0.0005 |
|
合計 |
-9 |
+11 |
0.019 |
| 結論 | EVAPORATEの結果によって示された動脈硬化の進行を遅らせ、退縮を誘導する能力は、プラークの特性と脆弱性に対するイコサペントエチルの臨床的効果について重要な機序データを提供する。 |
コメント
REDUCE-ITは、高リスク患者（大多数がアテローム性動脈硬化性心血管病が確立している）においてTGを低下させることによる有意な臨床的有益性を示した画期的な試験である。高用量のイコサペントエチル（4g/日）投与により、主要な有害心血管イベントは25％減少した（p<0.001）(1)。重要なことは、REDUCE-ITが、有意な臨床的利益を示さなかったフィブラート系薬剤を用いた以前の試験と異なっていたのは、この試験の患者が実際に臨床的な高トリグリセリド血症（ベースライン時のTG中央値216mg/dLまたは2.4mmol/L）を有していたことである。しかし、TGの減少の程度（プラセボ補正後の減少の中央値19.7％、44.5mg/dL）では臨床的有用性の大きさを説明できず、他の機序の関与が示唆されたことから、この結果は多くの議論を呼んだ。
この問題に対処するため、EVAPORATE試験では、高用量のイコサペントエチルに抗動脈硬化作用があるかどうかが検討された(2,3)。EVAPORATE試験の最終結果では、石灰化プラークを除くすべてのプラーク特性において、高用量のイコサペントエチルがプラセボに対して有意な改善を示した。試験期間中、イコサペントエチル投与はプラセボと比較してプラークの進行を遅らせ、さらにはプラークの退縮を誘導した。重要なことは，主要エンドポイントであるLAPが有意に低下したことで，LAPが心筋梗塞のリスク（5）と同様にプラークの脆弱性（4）と関連していることを考えると，プラークの安定化の可能性が示唆されたことである。
EVAPORATEの患者数は少なかったが、主要エンドポイントにおける有意差を検出するのに十分な検出力があった。さらに、治療期間（18ヵ月）は適切であり、連続的なプラークの進行の評価に血管内超音波を用いた他の研究（18〜24ヵ月）と一致していた。結論として，EVAPORATEで得られた知見は，イコサペントエチルがプラークの特徴と脆弱性に及ぼす効果について，重要な機序的洞察を与えるものである。
| 参考文献 | 1.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators.高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22. 2.Borow KM, Nelson JR, Mason RP.アテローム性動脈硬化症におけるエイコサペンタエン酸（EPA）の生物学的妥当性、細胞効果、分子メカニズム。Atherosclerosis 2015;242:357-366. 3.Budoff M, Muhlestein BJ, Le VT, et al. スタチン治療中のトリグリセリド上昇（200-499mg/dL）患者における冠動脈アテローム性動脈硬化の進行に対するバセパ（イコサペントエチル）の効果：EVAPORATE試験の根拠とデザイン。Clin Cardiol 2018;41:13-19. 4.Voros S, Rinehart S, Qian Z, et al. 冠動脈CTアンギオグラフィによる冠動脈アテローム性動脈硬化イメージング：現状、血管内尋問との相関、メタ解析。JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:537-548. 5.冠動脈コンピュータ断層撮影における低アッテネーション非石灰化プラークは心筋梗塞を予測する。多施設SCOT-HEART試験（Scottish Computed Tomography of the HEART）の結果。Circulation 2020;141:1452–1462. |
| キーワード | イコサペントエチル；REDUCE-IT；EVAPORATE；動脈硬化退縮 |
