EMPA-KIDNEY試験（エンパグリフロジンによる心臓・腎臓保護試験）：エンパグリフロジンが慢性腎臓病患者において腎臓および心血管に有用性を示す

13 2023年4月
疾患進行リスクのある慢性腎臓病（CKD）患者において、エンパグリフロジンの投与は、プラセボと比較して、腎臓病の進行または心血管系の原因による死亡のリスクの低下と関連していた。
EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. 慢性腎臓病患者におけるエンパグリフロジン。N Engl J Med 2022; doi: 10.1056/NEJMoa2204233.

 

研究概要
目的 CKD患者において、エンパグリフロジンの1日1回投与が腎疾患および心血管疾患の進行に及ぼす影響を検討すること
試験デザイン EMPA-KIDNEYは国際共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照臨床試験である。
研究対象者 アルブミン尿の程度にかかわらず、人種調整推定糸球体濾過量（eGFR、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborationの計算式を用いて算出）が20以上、<45 mL/分/1.73 m2の成人（糖尿病の有無は問わない）、またはスクリーニング時に尿中アルブミン/クレアチニン比が200以上でeGFRが45以上、<90 mL/分/1.73 m2の成人。患者は臨床的に適切な用量のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の単剤投与を受けていることが必要であったが、治験責任医師がRAS阻害薬の適応がない、あるいは忍容性がないと判断した場合は組み入れることができた。主な除外基準は多発性嚢胞腎または腎移植であった。
主な研究変数 – 主要アウトカム：腎臓病の進行または心血管系の原因による死亡の最初の発生。腎臓病の進行は、末期腎臓病（維持透析の開始または腎移植の受入）、eGFRの持続的低下（10mL/分/1.73m2未満）、eGFRのベースラインからの持続的低下≧40％、または腎臓の原因による死亡と定義した。
– 事前に規定された主要な副次的アウトカム：心不全による入院または心血管系の原因による死亡、あらゆる原因による入院、あらゆる原因による死亡の複合。
方法 少なくとも6週間のランインフェーズ（プラセボ）を完了した適格患者は、エンパグリフロジン（1日1回10mg）またはマッチするプラセボによる治療に無作為に割り付けられた。患者は追跡調査時に腎臓の状態（透析治療または腎移植の受入）、割り付けられた試験レジメンの遵守、併用薬、バイタルサイン、臨床検査の安全性および有害事象について評価された。
結果

ランインフェーズに登録された8184例のうち、6609例がエンパグリフロジン群（n=3304）とプラセボ群（n=3305）に無作為に割り付けられた。両群はベースラインの特徴（平均年齢63.8歳、女性33％、糖尿病46％）が類似しており、疾患進行リスクのあるCKD患者を広く代表していた。全体の3分の1以上（34.5％）はeGFR<30 mL/min/ 1.73m2であった。

 

本試験は、事前に規定されたルール（上記参照）の達成に基づき2022年3月7日に中止され、追跡調査は7月5日に終了した。全体の平均治療期間は2.0年（四分位範囲、1.5～2.4年）であった。

 

エンパグリフロジンの投与は、プラセボ群と比較して、腎臓病の進行または心血管系の原因による死亡のリスクを28％有意に低下させた。あらゆる原因による入院もエンパグリフロジン群でプラセボ群より有意に少なかった。

14％、p＝0.003）であった（表1）。サブグループ解析によると、エンパグリフロジン治療の効果は無作為化時の糖尿病やeGFRの有無にかかわらず一貫していた。

 

表1. 主要アウトカムおよび事前に規定された主要副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果

転帰, n (%) エンパグリフロジン プラセボ ハザード比（95％CI） p値
プライマリー 432 (13.1) 558 (16.9) 0.72 (0.64-0.82) <0.001
キー・セカンダリー
心不全による入院または心血管系の原因による死亡 131 (4.0) 152 (4.6) 0.84 (0.67-1.07) 0.15
何らかの理由による入院 – – 0.86 (0.78-0.95) 0.003
何らかの原因による死亡 148 (4.5) 167 (5.1) 0.87 (0.70-1.08) 0.21
著者結論
疾患進行のリスクを有する幅広いCKD患者において、エンパグリフロジン療法はプラセボに比べ、腎疾患の進行または心血管系の原因による死亡のリスクを低下させた。

コメント

EMPA-KIDNEY試験は、糖尿病の有無にかかわらずCKD患者におけるナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤の腎臓および心血管に対する有益性を示すエビデンスに追加された。この試験には、54％が糖尿病なし、28％がeGFR（<30ml/分/1.73m2）、48％が尿中アルブミン／クレアチニン比（<300mg/g）と、幅広い患者が含まれている。したがって、本試験の患者集団は、Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation（CREDENCE）とDapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease（DAPA-CKD）の両試験から得られたエビデンスの重要なギャップを埋めるものである。

事前に規定された適切なルールに基づいた試験の早期中止により、心血管イベントの発生率が予想より低かった（活性群では59例、プラセボ群では69例の心血管死）にもかかわらず、この試験では心血管死が16％減少した。実際、心血管系の転帰に関するハザード比は、最近のメタアナリシスで報告されたこれまでのエビデンスの全体と一致していた(3)。安全性データでは、エンパグリフロジンはこの患者集団において忍容性が良好であり、高カリウム血症、重篤な尿路感染症、急性腎障害の増加は認められなかった。
試験結果の頑健性は、大規模な試験サンプル、広範な適格基準、試験治療の高いアドヒアランスによって強化されている。この3つの研究をまとめると、eGFRが20ml/分/1.73m2までの、臨床現場で見られるCKDの範囲が網羅されている。これらのエビデンスを総合すると、糖尿病の状態や腎機能のレベルにかかわらず、CKD患者における心血管転帰と腎疾患進行のリスクを減少させるための基礎治療としてSGLT2阻害薬を使用することをガイドラインで推奨することが補強される。

参考文献 1.Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. CREDENCE Trial Investigators.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.N Engl J Med 2019;380:2295-306.
2.Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. DAPA-CKD Trial Committees and Investigators.慢性腎臓病患者におけるダパグリフロジン。N Engl J Med 2020;383:1436-46.
3.Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group and the SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium.ナトリウムグルコース共輸送体2阻害薬の腎臓転帰に対する効果に対する糖尿病の影響：大規模プラセボ対照試験の共同メタ解析。Lancet 2022; 400:1788-801.
キーワード 慢性腎臓病；腎臓病進行；心血管死；Naグルコース共輸送体2阻害薬；エンパグリフロジン