高残留コレステロール値：二次予防における満たされていない臨床ニーズ

2020年7月20日
Copenhagen General Population Studyから得られた新たな知見は、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患を有する患者において、高い非朝食時残存コレステロール値を標的とすることの重要性を浮き彫りにした。
Langsted A, Madsen CM, Nordestgaard BG.心血管リスクに対する残留コレステロールの寄与。J Intern Med 2020; doi: 10.1111/joim.13059.Online ahead of print.

研究概要

目的 非空腹時残存コレステロールが高く、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の既往がある患者において、アンメット・メディカル・ニーズが存在するかどうかを検証すること。
研究デザイン デンマークの成人一般人口を対象とした前向きコホート研究（Copenhagen General Population Study）
研究対象者： 心筋梗塞（MI）または虚血性脳卒中と診断された20～80歳の2973人；1984人はMIのみ、1210人は虚血性脳卒中のみ、221人は両方であった。
試験結果 – 心血管死亡，心筋梗塞，虚血性脳卒中，経皮的冠動脈インターベンション（PCI），冠動脈バイパス術（CABG）の複合と定義した主要心血管イベント（MACE）の再発
– 非破壊的残存コレステロール値
方法： 1,000人年当たりのMACE再発率は、残存コレステロールの4つのカテゴリー（<0.5mmol/L（<19mg/dL）、0.5～0.99mmol/L（19～38mg/dL）、1～1.49mmol/L（39～57mg/dL）、1.5mmol/L以上（58mg/dL以上））について推定した。ハザード比と95％信頼区間（CI）はCox比例ハザード回帰を用いて推定し、基礎となる時間尺度として年齢をモデルに含めた。多変量調整は脂質低下療法、喫煙、低比重リポ蛋白コレステロール、リポ蛋白（a）、高血圧について行った。Cox比例ハザード回帰から得られた多変量調整ハザード比を用いて、再発MACEの所定のリスク減少に必要な残存コレステロール低下量の推定を行った。

結果

19,831人年の追跡期間中に、心血管死214例、心筋梗塞218例、虚血性脳卒中236例、PCI152例、CABG51例を含む551例のMACEイベントが再発した。残存コレステロール値が最も高い四分位群（≧1.5mmol/Lまたは≧58mg/dL）では、残存コレステロール値が低い群に比して、年齢が若く、男性が多く（75％対最も低い四分位群の61％）、脂質低下薬を服用している傾向が低かった（68％対72％）。再発MACEリスクを20％減少させるためには、0.83mmol/L（32mg/dL）の残存コレステロール低下が必要と推定されるが、これはCholesterol Treatment Trialists Collaboration（1）から得られたLDL-Cまたは非高比重リポ蛋白コレステロールの対応する必要低下よりも少ない。

表1. 再発MACE：非空腹時血中残存コレステロール四分位レベル別

<0.5mmol/L

(<19mg/dL）

N=793

0.5-0.99mmol/L

(19-38mg/dL）

N=1400

1-1.49mmol/L

(39-57mg/dL）

N=567

≥1.5mmol/L以上

(58mg/dL以上）

N=213

MACE/1000患者年（95％CI）

 

 

全患者

23 (19-27)

27 (24-31)

31 (26-37)

39 (30-50)

LDL-C

<2.5 mmol/L

24 (19-30)

26 (22-31)

32 (25-42)

42 (29-61)

MACE再発のハザード比（95％CI

参考

1.23

(0.98-1.55)

1.48

(1.14-1.92)

1.79

(1.28-2.49)

* または<97mg/dL；LDL-C低比重リポ蛋白コレステロール

 

結論 心筋梗塞/虚血性脳卒中と診断された患者において、0.8mmol/L（32mg/dL）の低残留コレステロール値は、二次予防においてMACE再発を20％減少させると推定された。われわれのデータは，非空腹時血中残存コレステロール値が高い人の二次予防に対するアンメット・メディカル・ニーズを示している。

コメント

蓄積されたエビデンスによれば、残留コレステロール、すなわちトリグリセリドを多く含むリポ蛋白やその残留粒子に含まれるコレステロールの濃度が高いほど、ASCVDのリスクが高くなることが示されている(2)。メカニズム研究、観察研究、遺伝学的研究から強い支持が得られているが、臨床試験から得られた証拠は限られている(3)。最も確証があるのはREDUCE-IT試験（Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trial）で、この試験ではLDL-C値が比較的良好にコントロールされ、すでにスタチン治療を受けている、トリグリセライドが高く、ASCVDの既知または高リスクの患者において、イコサペントエチル（4g/日）が心血管イベントと心血管死を有意に減少させた（4）。しかし、その後の解析により、この試験で観察された有益性はエイコサペンタエン酸（EPA）濃度によって媒介される可能性が示された（5）。

今回の研究では、残存コレステロールとMACE再発リスクとの関連について重要なデータが追加された。ASCVDが確立している一般集団において、残存コレステロール値を0.8mmol/L（32mg/dL）低下させると、MACE再発が20％減少すると推定された。これらの所見は2つの理由から適切である。第一に，この結果は，最良のエビデンスに基づく治療を受けている二次予防患者における心血管イベントの高い再発リスクを減少させるために，高値の残存コレステロールを標的とした治療に対する臨床的ニーズが満たされていないことを強調するものである。第二に、この研究は心血管イベントの再発を20％減少させるために必要な残存コレステロール低下の程度に関する情報を提供する。このことは、高リスク者において上昇した残存コレステロールを標的とした新しい治療法の試験デザインに役立つに違いない。

参考文献 1.Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, et al. LDLコレステロールをより強力に低下させることの有効性と安全性：26の無作為化試験における17万人の参加者のデータのメタアナリシス。Lancet 2010; 376:1670-81.
2.Varbo A, Nordestgaard BG.動脈硬化の進行と心血管疾患における残存コレステロールとトリグリセリドに富むリポ蛋白質。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-5.
3.Nordestgaard BG.Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology.Circ Res 2016; 118:547-63.
4.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators.高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
5.Bhatt DLら：Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention TrialにおけるEPAレベルと心血管アウトカム。米国心臓病学会2020年学術集会（ACC.20）/世界心臓病学会（WCC）：抄録番号20-LB-20501-ACC。2020年3月30日発表。
キーワード 残存コレステロール；トリグリセリドリッチリポ蛋白；心血管イベントの再発；アンメット・クリニカル・ニーズ