肝APOC3を標的とした新規アンチセンス療法が高トリグリセリド血症患者のアテローム性プロファイルを改善する
17 2020年2月
研究概要
| 目的 | 血漿中トリグリセリド（TG）の上昇が緩やかな健常人を対象に、アポリポ蛋白（apo）C-IIIに対するGalNAc3修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド（AKCEAAPOCIII-LRx）の単回および複数回皮下投与の安全性、忍容性および有効性を評価すること。 |
| 試験デザイン | 二重盲検、プラセボ対照、用量漸増第I/IIa相試験 |
| 研究集団： | 健康なボランティア（18～65歳）で、TG値が>90mg/dLまたは>200mg/dL。 |
| 主な研究変数： |
– 有効性：二次変数：総コレステロール（総C）、アポB、非高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、超低比重リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）。 – 安全性：治療に起因する有害事象、尿検査、化学検査、血液検査、バイタルサイン、心電図所見。 |
| 方法： | 本試験は、単回投与と複数回投与で構成された。単回投与試験では、10、30、60、90、120mgの5つのコホート（各コホートN＝8、無作為化6：プラセボ2）が設定された。被験者の空腹時TG値は、10、30、60mg投与群では>90mg/dL、90、120mg投与群では>200mg/dLであった。複数回投与試験では、空腹時TG値が>200mg/dLの被験者を対象とした。投与量は、15mgと30mgを週1回6週間（コホートあたりN=8、無作為化総数：活性6：プラセボ2）、60mgを4週ごとに6ヵ月間（N=10、無作為化総数：活性6：プラセボ4）であった。 |
結果
単回投与試験では40名、反復投与試験では27名（週1回投与群17名、4週1回投与群10名）が登録された。有効性の結果は以下の表1および表2に要約されている。
表1. 単回投与試験；ベースラインからの変化率中央値。 ND未定
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プールされたプラセボ |
10 mg |
30 mg |
60 mg |
90 mg |
120 mg |
|
(n=10) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
|
+11 |
0 |
-42 |
-73 |
-81 |
-92 |
|
+10 |
-12 |
-7 |
-42 |
-73 |
-77 |
|
+0.1 |
-31 |
-3 |
-65 |
-82 |
-67 |
|
-12.5 |
-6 |
-8 |
-7 |
-26 |
-24 |
|
-8 |
-3 |
-6 |
-1 |
-9 |
-11 |
|
-14 |
ND |
ND |
ND |
-13 |
-25 |
|
+4 |
+7 |
+14 |
+32 |
+61 |
+72 |
|
表2.反復投与試験：投与1週間後のベースラインからの変化率中央値 |
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プラセボ週1回投与 |
15mg/週 |
30mg/週 |
プラセボ 4週ごと |
60mgを4週間ごとに投与 |
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(n=4) |
(n=6) |
(n=7) |
(n=4) |
(n=6) |
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+14 |
-66 |
-84 |
+4 |
-89 |
|
+18 |
-59 |
-73 |
-10 |
-66 |
|
-4 |
-79 |
-76 |
-4 |
-50 |
|
-2 |
-23 |
-28 |
+4 |
-29 |
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-0.1 |
-8 |
-13 |
+2 |
-18 |
|
+2.3 |
-14 |
-27 |
+0.1 |
-28 |
|
0 |
+44 |
+66 |
+6 |
+80 |
単回投与試験では、AKCEA-APOCIII-LRx 120 mg投与後にアポC-IIIとTGの減少率が最大となった。複数回投与試験では、30mgを週1回6週間、または60mgを4週間ごとに6ヵ月間投与した場合に、両変数の減少が最大となった。総C、アポB、非HDL-C、VLDL-Cの有意な減少も観察された。また、60mg、90mg、120mgのAKCEA-APOCIII-LRxの単回投与、週1回および4週1回の投与により、HDL-Cの有意な増加が認められた。AKCEA-APOCIII-LRxの忍容性は良好であり、注射部位における重篤な有害事象、肝機能、腎機能、血小板数に対する重篤な影響は認められなかった。
| 著者らの結論 | 高トリグリセリド血症患者に対するAKCEA-APOCIII-LRxの投与は、良好な安全性および忍容性プロファイルとともに、アテローム性脂質プロファイルの広範な改善をもたらした。 |
コメント
しかし、利用可能な治療法には限界があり、オメガ3脂肪酸エイコサペンタエン酸を用いたREDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial）4を除いては、決定的な臨床的有用性を示すことはできなかった。
その結果、新たな治療アプローチが別のターゲットに向けられるようになった。アポC-IIIはTG代謝の重要な調節因子である。5 遺伝学的研究により、アポC-IIIをコードする遺伝子であるAPOC3の機能喪失変異は、アポC-IIIおよびTGレベルの低下、冠動脈疾患のリスク低下と関連することが示されている6,7。対照的に、アポC-IIIレベルの上昇は、TGやTGリッチリポ蛋白・レムナントコレステロールの増加や炎症、心血管リスクの上昇と関連している8。これらの知見は、TGレベルの高い人においてアポC-IIIを阻害する治療法を検討する根拠となる。この肝細胞を標的としたアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、現在開発中のアプローチの一つである。
この試験の結果は有望である。この新規治療薬の皮下投与（単回投与または複数回漸増投与法）により、血漿アポC-IIIとTG値が用量依存的に有意に低下し、週1回または4週ごとの投与でTGが約70％低下した。TG低下効果は4週毎の投与レジメンでは投与後4ヵ月まで持続した。治療の忍容性も良好で、以前別のAPOC3アンチセンスオリゴヌクレオチドであるvolanesorsenで見られたような副作用を示唆するエビデンスはなかった9。
要約すると、この試験の結果は、高TG値を低下させるこの新しい治療法の開発継続を支持するものである。
| 参考文献 |
1.Laufs U, Parhofer KG, Ginsberg HN, Hegele RA.トリグリセリドに関する臨床レビュー。Eur Heart J 2020;41:99-109c. 2.Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35. 3.Sandesara PB、Virani SS、Fazio S、Shapiro MD。忘れられた脂質：トリグリセリド、レムナントコレステロール、アテローム性動脈硬化性心血管疾患リスク。Endocr Rev 2019;40:537-57. 4.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22. 5.なぜアポリポ蛋白質CIIIが心血管疾患の負担を軽減する新たな治療標的として浮上しているのか？Curr Atheroscler Rep 2016;18:59. 6.Crosby J, Peloso GM, Auer PL et al. APOC3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。N Engl J Med 2014;371:22-31. 7.Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med 2014;371:32-41. 8.Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. Plasma apolipoprotein C-III levels, triglycerides, and coronary artery calcification in type 2 diabetics.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:1880-8. 9.レビンAA。オリゴヌクレオチドによるRNAレベルでの疾患治療。N Engl J Med 2019;380:57-70. |
| キーワード | アポリポ蛋白C-III, トリグリセリド, アンチセンスオリゴヌクレオチド, 用量依存性 |
