リポ蛋白(a)を低下させる新規siRNAの初のヒト臨床試験
2024年3月12日
| 研究概要 | |
| 目的 | アポリポ蛋白（a）の肝合成を指向する短鎖干渉RNA（siRNA）であるlepodisiranの安全性，忍容性，薬物動態，および単回投与後のLp（a）濃度に対する影響を評価すること。 |
| 試験デザイン： | 無作為化、単回昇降投与第I相試験。 |
| 研究対象者 | 心血管疾患のない成人48人（平均年齢46.8歳、女性35％）で、Lp(a)血清濃度が75nmol/L以上または（30mg/dL以上）。 |
| 主な変数 | 一次：レポジシランの安全性および忍容性 二次：投与後168日間のレポジシランの血漿中濃度、投与後336日（48週）までの空腹時Lp(a)血清中濃度の変化 |
| 方法 | 被験者は、プラセボまたはレポジシランの単回投与（4mg、12mg、32mg、96mg、304mg、608mg）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、最長48週間追跡された。 |
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レポジシランの血漿中濃度は投与後10.5時間以内にピーク値に達し、48時間までには検出されなくなった。
ベースラインのLp(a)値とレポジシラン投与168日後のLp(a)の最大変化中央値を投与群別に以下にまとめた。 表1. ベースラインのLp(a)濃度は各治療群で同等であった。Lp(a)血漿中濃度の最大減少率の中央値は、4mg投与群で41％、608mg投与群で97％であった（プラセボ投与群では5％）。48週後のLp(a)濃度の変化中央値は、レポジシラン608mg投与群で-94％（四分位範囲-94％〜-85％）であった。
表1. ベースラインのLp(a)濃度と168日目の最大中央値変化
IQR 四分位範囲 |
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| 著者の結論 | Lp(a)値が高値を示す48名の参加者を対象としたこの第1相試験において、レポジシランの忍容性は良好で、血清Lp(a)濃度の用量依存的かつ長期間の低下が認められた。この所見はレポジシランのさらなる研究を支持するものである。 | ||||||||||||||||||||||||||||||
コメント
Lp(a)濃度とアテローム性動脈硬化性心血管疾患および大動脈弁狭窄症との間に因果関係があることは、疫学的研究および遺伝学的研究による広範な証拠から支持されている(1)。Lp(a)の上昇はまた、低比重リポ蛋白コレステロールが最適に管理されている場合にも、残存する心血管危険因子である(2,3)。しかし、現在までのところ、Lp(a)濃度上昇を管理するための承認された治療法はなく、現在のアプローチは、利用可能な治療法を用いてグローバルな心血管リスクを管理することを考慮することに重点を置いている(1)。血漿中のLp(a)濃度を低下させる効果的なアプローチとして、核酸ベースの治療薬による肝細胞でのアポリポ蛋白(a)産生の阻害が浮上している(4)。
レポジシランは、LPA mRNAを標的とする短鎖干渉RNA（siRNA）であり、ほぼ肝細胞にのみ発現するアシアロ糖タンパク質受容体に親和性の高い糖であるN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）に結合している。肝細胞に取り込まれると、レポジシランはLp(a)粒子の必要成分であるアポ(a)の合成を阻害する。今回の第I相試験では、レポジシランの単回投与でLp(a)濃度を最大97％低下させる効果があり、その効果は48週間持続することが示された。これらの有望な所見は、この新しい治療法のさらなる臨床開発を支持するものである。
| 参考文献 | 1.Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.Eur Heart J 2022;43:3925-46. 2 Takahashi D, Wada H, Ogita M, et al. Impact of lipoprotein(a) as a residual risk factor in long-term cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome treated with statins.Am J Cardiol 2022:168:11-16。 3.Hoogeveen RC, Ballantyne CM.低LDLにおける心血管リスクの残存：レムナント、リポ蛋白（a）、炎症。Clin Chem 2021;67:143-53. 4.Tsimikas S, Moriarty PM, Stroes ES.Lp(a)の血中濃度を低下させる新しいRNA治療薬：JACC Focus Seminar 2/4.J Am Coll Cardiol 2021;77:1576-89. キーワード：リポ蛋白(a); レポジシラン; アポ(a)を標的とするRNA治療薬 |
| キーワード | リポ蛋白(a); レポジシラン; アポ(a)を標的とするRNA治療薬 |
