経口低分子リポ蛋白(a)形成阻害薬muvalaplinの最初のデータ

2024年1月8日
この第I相試験において、ムバラプリンは安全性の懸念なしにリポ蛋白（a）[Lp(a)] のレベルを最大65％低下させ、さらなる臨床開発の基盤を提供した。
Nicholls SJ、Nissen SE、Fleming C、他。経口低分子リポ蛋白（a）形成阻害薬Muvalaplin：無作為化臨床試験。doi: 10.1001/jama.2023.16503.
研究概要
目的 ムバラプリンの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的効果を検討すること。
研究デザイン： 第I相ランダム化二重盲検パラレルデザイン試験。本試験は、単回投与期間（Lp(a)値がいずれであっても）と反復投与期間（Lp(a)値が30mg/dL以上）の両方で構成された。
研究集団： Lp(a)が30mg/dL以上の健常者。
主な研究変数： 安全性、忍容性、薬物動態、探索的薬力学的バイオマーカーなど。
方法： 単回漸増投与期間では、被験者はムバラプリンの1mg～800mgの単回投与またはプラセボを受けた。複数回漸増投与期間では、Lp(a)が30mg/dL以上の被験者にムバラプリン（30mg～800mg）またはプラセボを14日間連日投与した。
結果

合計114人の被験者が無作為に割り付けられ、55人（平均年齢29歳、女性64％）が単回上昇投与期間に、59人（平均年齢32歳、女性58％）が複数回上昇投与期間に割り付けられ、そのうち105人が試験を完了した。

ムバラプリンは初回投与後24時間以内にLp(a)血漿中濃度を低下させ、反復投与によりLp(a)濃度はさらに低下した。複数回投与群では、ムバラプリンのプラセボ調整によるLp(a)濃度の最大低下率は63～65％であった。1日100mg以上の投与では、被験者の93％がLp(a)値<50mg/dLを達成した。

ムバラプリンの投与に関連した忍容性に関する懸念、臨床的に重大な有害事象、プラスミノーゲン濃度または活性の臨床的に重大な変化は認められなかった。

 
著者の結論 Lp(a)形成を選択的に阻害する低分子化合物であるムバラプリンは、忍容性に問題はなく、14日間の連日投与によりLp(a)値を最大65％低下させた。安全性、忍容性、Lp(a)値および心血管転帰に対するmuvalaplinの効果をさらに評価するには、より長期かつ大規模な試験が必要である。

コメント

リポ蛋白(a)は現在、心血管転帰の原因的危険因子であり、高リスク患者における心血管リスクの残存の一因であると認識されている(1)。従来の脂質低下療法ではLp(a)を十分に低下させることができないため、Lp(a)濃度上昇に対する現在の管理は、グローバルな心血管リスクの低下に焦点が当てられている(1)。リポ蛋白アフェレーシスは、薬物療法で十分な治療ができない高リスク患者のLp(a)を低下させるが、実用的でコスト的にも不利である(2)。そこで、アポリポ蛋白(a)の合成を阻害することによってLp(a)値を低下させる新規薬剤が研究されている。これには、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ペラカルセン）、2種類の短鎖干渉RNA（siRNA）薬剤（オルパシランとSLN360）が含まれる。これらはLp(a)濃度を低下させるのに有効であり、一般に忍容性が良好であることが示されており(3-5)、Lp(a)濃度が上昇した高リスク患者における心血管系の転帰を減少させる可能性を検討する研究が進行中である(6,7)。

これらの薬剤は注射剤であるため、患者にとってより利用しやすいLp(a)を標的とした新規経口治療薬の開発が大きな前進となるであろう。本研究では、経口低分子Lp(a)形成阻害剤であるmuvalaplinの初のin-manデータを報告する。予備的なデータではあるが、2週間にわたるmuvalaplinの連日投与により、Lp(a)濃度が最大65％低下し、忍容性も良好であった。これらの有望なデータに基づき、さらなる試験が進行中である。

参考文献 1.Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.Eur Heart J 2022;43:3925-46.
2.Julius U, Tselmin S, Schatz U, et al. リポ蛋白(a)値上昇患者におけるリポ蛋白アフェレーシスの実際。Atheroscler Supp. 2019;40:1-7.
3.Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. 心血管疾患患者におけるリポ蛋白(a)の減少。N Engl J Med 2020;382:244-55.
4.O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators.心血管疾患におけるリポ蛋白(a)を減少させる小干渉RNA。N Engl J Med 2022;387:1855-64.
5.NissenSE、Wolski K、Balog C、et al. 血漿中のリポ蛋白(a)濃度が高い人における、リポ蛋白(a)産生を標的とした短鎖干渉RNAの単回昇順投与試験。
6.心血管エンドポイントの評価を目的とした第III相試験が2020年に開始された（HORIZON試験；ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04023552）
7. Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein(a) Reduction (OCEAN(a)) – Outcomes Trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05581303).
キーワード リポ蛋白(a)、心血管リスク、ムバラプリン