プロミネントの結果が出た

6 2022年12月
PROMINENT（Pemafibrate to Reduce Cardiovascular OutcoMes by Reducing Triglycerides IN patiENts With diabetes：ペマフィブラートによる糖尿病患者におけるトリグリセリド低下による心血管イベントの抑制）では、2型糖尿病と高トリグリセリド血症の患者において、スタチンによる強力な治療に加えてペマフィブラートでトリグリセリド値を26％低下させても、心血管イベントは有意に減少しなかった。しかし、探索的データから、この治療法は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）において可能性があることが示唆された。
プラダンAD、グリンRJ、フルチャートJC、他：心血管リスク軽減のためのペマフィブラートによるトリグリセリド低下。New Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2210645

 

研究概要
目的 TG値が高く，高比重リポ蛋白コレステロール（HDL C）値が低い2型糖尿病（T2DM）患者において，低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が良好にコントロールされている場合に，ペマフィブラートを用いてトリグリセリド（TG）値を低下させることにより，主要有害心血管イベント（MACE）が減少するかどうかを検証する。
研究デザイン PROMINENT試験は二重盲検無作為プラセボ対照試験であった。患者はまず21日間のプラセボランイン期間に入り、その後アドヒアランスの高い適格な患者が、性別、心血管疾患の既往、スタチンの使用により層別化され、ペマフィブラート（0.2mg錠1日2回）またはマッチするプラセボによる治療に無作為に割り付けられた。患者は2ヵ月、4ヵ月、6ヵ月、8ヵ月、12ヵ月とその後4ヵ月ごとに来院した。
研究対象者 T2DMを有し、TGが200～499mg/dL（2.23～5.6mmol/L）、HDL-Cが40mg/dL（1.03mmol/L）以下の患者。対象は18歳以上のアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者と50歳以上（男性）または55歳以上（女性）のASCVD非発症患者。患者は中強度または高強度スタチンを安定量（12週間以上）服用しているか、未治療であるか、または他の脂質低下療法を受けており、過去12ヵ月間にLDL-Cが70mg/dL（1.8mmol/L）以下であることが必要であった。スタチン不耐性の患者は、過去12ヵ月以内にLDL-Cが≦100mg/dL（≦2.6mmol/L）であることが必要であった。主な除外項目は、T1DM、コントロールされていない糖尿病、未治療または治療不十分な甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、重症心不全、重症腎疾患、臨床的に重要な肝疾患であった。
主な研究変数

主要アウトカムは初回MACEで、心筋梗塞（MI）、虚血性脳卒中、計画外の冠血行再建術を必要とする不安定狭心症による入院、心血管系の原因による死亡の複合と定義された。2020年3月18日、盲検下での検討の結果、冠動脈血行再建術を含むように修正された。

事前に規定された副次的エンドポイントは以下の通り：
– 当初の主要エンドポイント（上記参照）
– 心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管系の原因による死亡の複合
– 主要エンドポイントまたは心不全による入院の複合
– 主要エンドポイントまたはあらゆる原因による死亡の複合
– 主要エンドポイントの個々の構成要素
– 新規または悪化した末梢動脈疾患。
その他のエンドポイントとしては、脂質バイオマーカー、プロトコールで定義された網膜症および腎症があらかじめ指定された。
方法

本試験はイベント・ドリブンで、ペマフィブラートとプラセボを比較し、主要エンドポイントの相対的リスクを18％減少させることを検出する検出力が90％になるようにデザインされた。無作為化は約10,000人の患者を組み入れることを目標とし、少なくとも300人が日本で登録され、少なくとも20％が女性で、一次予防コホートは3分の1以下であった。主要エンドポイントの変更により、目標イベント数は1092から1304に増加し、この主要エンドポイントにおけるペマフィブラートとプラセボの相対差16.6％を検出する90％の検出力が得られた。

データは、独立したデータ・安全性モニタリング委員会（DSMB）により、試験期間中の安全性と、事前に規定された3つの中間時点における無益性と有効性が検討された。2022年3月18日、中間データのレビュー（目標イベント数の75％が発生した後）において、DSMBは全会一致で、事前に規定された無益性の境界を越えたとして、試験の早期終了を勧告した。

解析では、患者はアドヒアランスに関係なく無作為化群に従って評価された。一次エンドポイントイベントまでの期間の解析は、性別、心血管疾患の既往、ベースラインのスタチン使用によって層別化した比例ハザードモデルに基づく尤度比検定を用いて行った。

結果

本試験では10,538例の患者が無作為に割り付けられ、そのうち10,497例（ペマフィブラート群5240例、プラセボ群5257例）がintention-to-treat（ITT）有効性集団に組み入れられた。全体の年齢中央値は64歳、27.5％が女性、19.4％がヒスパニックまたはラテン系、33.1％が一次予防、ほぼ全員（95.7％）がスタチン投与を受けていた。両群のベースラインの特徴は均衡していた。ベースライン時の空腹時TG中央値は271mg/dL（3.1mmol/L）、HDL-C中央値は33mg/dL（0.9mmol/L）、LDL-C中央値は78mg/dL（2.0mmol/L）であった。

表1. 4ヵ月後の主要脂質の変化と治療効果

パラメータ

ペマフィブラート

(N=5240)

プラセボ

(N=5257)

平均治療効果。 (95% CI)

TG

 

 

 

絶対変化量（mg/dL）

変化率

-84

 

-31.1%

-15

 

-6.9%

 

 

-26.2 (-28.4 ～ -24.10)

VLDL-C*

 

 

 

絶対変化量（mg/dL）

変化率

-18

 

-35.0%

-6

 

-10.5%

 

 

-25.8 (-27.8 ～ -23.9)

レムナントC

 

 

 

絶対変化量（mg/dL）

変化率

-26

 

-43.6%

-12

 

-20.2%

 

 

-25.6 (-27.3 ～ -24.0)

アポリポ蛋白質CIII

 

 

 

絶対変化量（mg/dL）

変化率

-4

 

-27.8%

0

 

 

-27.6 (-29.1 to -26.1)

* 信頼区間

ベースラインから4ヵ月後までの空腹時TGの変化率の中央値は、ペマフィブラート群で-31.1％、プラセボ群で-6.9％であった（群間差-26.2％）。超低比重リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）、残留コレステロール（remnant-C）、アポリポ蛋白（apo）CIIIについても同様の効果が報告された（表1）。これらの治療効果は長期にわたって持続した。LDL-C値はペマフィブラートによって上昇し（中央値14.0％の上昇）、非HDL-C値および総コレステロール値には変化がみられなかった（プラセボに対する平均治療効果はそれぞれ-0.2％および0.8％）が、apoB値にはわずかな上昇がみられた（プラセボに対して4.8％）。

追跡期間中央値3.4年（最長5.0年）の間に、ペマフィブラート群572例、プラセボ群560例が最初のMACEを経験した（ハザード比、1.03；95％CI 0.91〜1.15、p＝0.67）。すべての複合二次心血管系エンドポイントおよびこれらのエンドポイントを構成する個々の要素において、影響は中立であった。

安全性に関しては、腎有害事象、肝有害事象、血栓塞栓事象で統計学的に有意な差が報告された（表2）。重篤な有害事象、感染症、筋骨格系事象、その他の有害事象については両群間に差はなかった。

表2.有害事象における統計学的有意差。

パラメータ

100人年当たりの罹患率

ペマフィブラート

(N=5240)

プラセボ

(N=5257)

p値

腎臓に関する有害事象

10.67

9.55

0.004

慢性腎臓病

1.11

0.71

<0.001

急性腎障害

0.97

0.64

0.001

糖尿病性腎症

5.73

5.16

0.04

 

 

 

 

肝障害

1.35

1.64

0.04

NAFLD

0.95

1.22

0.02

 

 

 

 

臨床的に関心のあるその他のプロトコールで定義された事象*。

 

 

 

静脈血栓塞栓症

0.43

0.21

<0.001

肺塞栓症

0.24

0.11

0.008

深部静脈血栓症

0.27

0.11

0.001

* 事前に定義され、診察のたびに照会される。
著者の結論 T2DM，軽度から中等度の高トリグリセリド血症，低HDL-C，低LDL-C値を有する患者において，ペマフィブラート投与群はプラセボ投与群に比して心血管イベントの発生率は低下しなかったが，ペマフィブラート投与群はトリグリセリド，VLDL-C，残余コレステロール，アポC-III値を低下させた。

コメント

非LDL-リポ蛋白、特にTG、VLDL-C、remnant-CおよびapoCIIIは有意かつ臨床的に意義のある減少を示したにもかかわらず、ペマフィブラート投与は、LDL-C値が十分にコントロールされているT2DM患者（ASCVDの有無にかかわらず）においてMACEを減少させなかった。これらの所見は、HDL-Cの低値の有無にかかわらず、軽度から中等度の高トリグリセリド血症患者を対象にTG低下試験を検討した他の試験［すなわち、高用量のn-3脂肪酸を用いたSTRENGTH試験（1）、ナイアシンを用いたAIM-HIGH試験（2）、フェノフィブラートを用いたACCORD Lipid試験（3）］と一致しており、これらの試験でもTG値を20〜30％低下させたにもかかわらず、有意な臨床的有益性は示されなかった。さらに、REDUCE-ITでは高用量のicosapent ethylにより心血管イベントの有意な減少が示されたが、臨床的利益の大きさはTGの減少の程度（18％）と相関しなかった（4）。ペマフィブラートによる治療もまた、フェノフィブラートによる観察と同様に、腎有害事象または血栓塞栓性事象の患者数の増加と関連していた(5)。肝の有害事象が有意に減少したことから、非アルコール性脂肪性肝疾患を対象としたペマフィブラートの検討が必要であり、現在進行中の試験（NCT05327127）で検討されている。

PROMINENTの知見は、脂質に関連した心血管リスクの残存に関する研究にとってどのような意味を持つのであろうか？観察研究、前臨床試験、臨床試験から、TG、TGリッチリポ蛋白（TRL）、TRL残渣と心血管リスクとの関連を支持する広範なエビデンスが得られていることは間違いない(6,7)。しかし、TRLとその残存物の生成、クリアランス、代謝処理に関与する経路が複雑であるため、これを臨床試験で立証するのは困難である(6)。ペマフィブラートは、TG代謝の主要な調節因子であるリポ蛋白リパーゼの活性を高め、循環中の大きな新生TRLの数を減少させることにより、血漿中のTG濃度を低下させる(8)。実際、プロミネントで観察されたLDL-CとアポBの増加は、肝臓によるTRLの除去やVLDLの産生減少よりも、むしろTRLの残骸をLDLに変換する効力の増加と一致している。従って、中立的な PROMINENT 試験から推測される重要なことは、混合型脂質異常症や軽度から中等度の高トリグリセリド血症の患者において、臨床的に意味のある臨床効果を得るためには、VLDL 産生、レムナント形成、TRL クリアランス経路を標的とすることが必要であろうということである。

参考文献
  1. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al.心血管リスクが高い患者における主要有害心血管イベントに対する高用量オメガ3脂肪酸対コーン油の効果：STRENGTH無作為化臨床試験。JAMA 2020;324:2268-80.
  2. AIM-HIGH研究者。集中的なスタチン治療を受けているHDLコレステロール値の低い患者におけるナイアシン。N Engl J Med 2011;365:2255-67.
  3. ACCORD研究グループ。2型糖尿病における脂質併用療法の効果。N Engl J Med 2010;362:1563-74.
  4. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
  5. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. 9795人の2型糖尿病患者におけるフェノフィブラート長期投与の心血管イベントに対する効果（FIELD試験）：無作為化比較試験。Lancet 2005;366:1849-61.
  6. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. トリグリセリドに富むリポ蛋白とその残余物：代謝的洞察、アテローム性動脈硬化性心血管疾患における役割、および新たな治療戦略-欧州アテローム性動脈硬化学会のコンセンサスステートメント。欧州心臓J 2021;42:4791-806。
  7. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
  8. Fruchart J-C.ペマフィブラート（K-877）、アテローム性脂質異常症管理のための新規選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター。Cardiovasc Diabetol 2017;16:124.
キーワード プロミネント；ペマフィブラート；残存心血管系リスク；トリグリセリド；残存コレステロール