イコサペントエチルによる心血管イベント抑制試験（REDUCE-IT） REVASC
2021年2月16日
| 目的 | エイコサペンタエン酸の高度に精製されたエチルエステル型であるイコサペントエチルとプラセボ（鉱油）の冠動脈血行再建術の初回イベントと全イベント（初回とその後のイベント）に対する効果を検討する。 |
| 試験デザイン | REDUCE-IT試験（1）は、第3b相二重盲検無作為化プラセボ対照試験であり、スタチン治療にもかかわらずTGが上昇した高リスク患者を、イコサペントエチル4g/日（2g/日2回）またはプラセボ群に無作為に割り付けた（1：1）。 |
| 研究集団 | REDUCE-IT集団は、TG高値（135-499mg/dL）、コントロールされた低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C、41-100mg/dL）、確立した心血管疾患または糖尿病と他の危険因子を有する一次予防患者8,179人で構成された。 |
| 研究成果： |
– REDUCE-IT試験の主要複合エンドポイントは、主要有害心血管イベントであり、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症と定義された。 – REDUCE-IT REVASCの主要エンドポイントは冠動脈血行再建術であった。冠動脈血行再建術は、初回または2回目以降の冠動脈血行再建術イベント、サブタイプ別（待機的、緊急、緊急、救済的血行再建術）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、冠動脈バイパス術（CABG）に分類された。血行再建術の各サブタイプ、および30日後の選択的冠動脈血行再建術は、個々のエンドポイントとして解析するよう事前に指定された。 |
| 方法： | 血行再建イベントの解析は事前に規定された。主要なREDUCE-IT試験と同様に、ハザード比と95％信頼区間は、治療群を共変量とし、地理的地域、心血管リスクカテゴリー、エゼチミブの使用で層別化したCox比例ハザードモデルを用いて作成した。対数順位検定の統計量とp値は、地理的地域、心血管リスクカテゴリー、エゼチミブの使用によって層別化された個々のエンドポイントのKaplan-Meier解析から作成された。2つの治療群における血行再建術の再発率を比較するために，さまざまな統計的モデリングアプローチが用いられた。 |
結果
中央値4.9年の追跡期間中、初回冠動脈血行再建術はイコサペントエチル群で376例（9.2％）、プラセボ群で544例（13.3％）であり、その結果、相対リスクは34％減少し（p<0.0001）、イベントの絶対リスクは4.1％減少した（治療必要数[NNT] of 24）（表1）。ベネフィットは早期に認められ、治療開始11ヵ月目から治療群間で統計学的に有意な差が認められた。
2回目の血行再建術（51％減、p<0.0001）および3回目以降の血行再建術（50％減、p=0.04）については、イコサペントエチルのプラセボに対する相対リスク減少率はさらに大きかった。全体として、イコサペントエチルはプラセボに対して36％の血行再建を減少させた（負の二項確率比0.64；95％信頼区間[CI] 、0.56-0.74；p<、0.0001）。
その他の初回血行再建術のサブタイプにおける相対的リスク減少については、イコサペントエチルとプラセボで同様の差が認められ、その範囲は緊急血行再建術の38％から待機的血行再建術の32％であった（表1）。救命的血行再建術に対する治療効果の解析には十分なイベントがなかった（プラセボ群では2例のみ）。
表1. 初回冠動脈血行再建術エンドポイントの解析
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イコサペントエチル N=4089 |
プラセボ N=4090 |
ハザード比 (95% CI) |
p値 |
絶対RR(%) |
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n (%) |
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すべての血行再建術 |
376 (9.2) |
544 (13.3) |
0.66 (0.58-0.76) |
<0.0001 |
4.1 |
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緊急または緊急 血行再建術 |
216 (5.3) |
321 (7.8) |
0.65 (0.55-0.78) |
<0.0001 |
2.6 |
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緊急血行再建術 |
41 (1.0) |
65 (1.6) |
0.62 (0.42-0.92) |
0.016 |
0.6 |
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緊急血行再建術 |
181 (4.4) |
268 (6.6) |
0.66 (0.54-0.79) |
<0.0001 |
2.1 |
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選択的血行再建術 |
194 (4.7) |
278 (6.8) |
0.68 (0.57-0.82) |
<0.0001 |
2.1 |
RR = リスク低減
イコサペントエチルによる治療もまた、有意な相対リスクの減少をもたらした：
- PCIは32％減少し（7.7％対10.9％；ハザード比0.68；95％CI 0.59-0.79；p<0.0001）、絶対リスクは3.2％減少し、NNTは31であった。
- CABGは39％減少し（1.9％対3.0％；ハザード比0.61；95％CI、0.45-0.81；p＝0.0005）、絶対リスク減少は1.1％、NNTは91であった。
| 結論 | イコサペントエチルは、中性脂肪が高く心血管リスクが高いスタチン治療患者において、初回およびその後の冠動脈血行再建術の必要性を減少させた。われわれの知る限り、イコサペントエチルは盲検無作為化試験においてCABGを減少させることが示された最初の非LDL降下薬である。 |
コメント
このREDUCE-IT REVASC試験の解析では、スタチン治療によりLDL-C値が十分にコントロールされているにもかかわらずトリグリセリドが高値である高リスク患者において、高用量のイコスパエントエチルによる治療がプラセボと比較して冠動脈血行再建術の初回イベント（34％）および全イベント（36％）を有意に減少させることが示された。冠動脈血行再建術に対するベネフィットの大きさは、Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S）（2）で観察されたシンバスタチンによるプラセボに対する37％のリスク減少に匹敵する。重要なことは、イコサペントエチル投与群ではCABGを受けた患者が有意に少なかったことである。
これらの所見は，スタチンによってLDL-C値が十分にコントロールされているにもかかわらず，高リスク患者の間に残存するリスクの一因はTG値の上昇であるという主張をある程度支持するものである。しかし、イコサペントエチルが心血管イベント、この解析では冠動脈血行再建術を減少させるというベネフィットの大きさは、この治療によるわずかなTG低下効果を上回るものであり(1)、脂質低下以外のメカニズムがこの効果に寄与していることを示唆している(3-5)。
| 参考文献 |
1.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators.高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22. 2.冠動脈性心疾患患者4444人を対象としたコレステロール低下に関する無作為試験。 スカンジナビアのシンバスタチン生存研究（4S）。Lancet.1994;344:1383-9. 3.Bhatt DL、Steg PG、Miller M、Juliano RA、Ballantyne CM。返信：虚血イベント減少とトリグリセリド。J Am Coll Cardiol 2019;74:1849-50. 4.メイソンRP、リビーP、バットDL。オメガ3脂肪酸エイコサペンタエン酸の心血管保護の新たなメカニズム。Arterioscler Thromb Vasc Biol.ATVBAHA119313286. doi:10.1161/ATVBAHA.119.313286 5.メイソンRP。アテローム血栓性心血管病におけるオメガ3脂肪酸の作用機序に関する新たな洞察。Curr Atheroscler Rep 2019;21,2. |
| キーワード | REDUCE-IT；イコサペントエチル；エイコサペンタエン酸；血行再建；予防 |
