フォーカス –PREDIMEDが残存コレステロールと心血管疾患の発症との関連を示す

2021年2月16日

過体重または肥満の高リスク一次予防患者において、トリグリセリド（TG）と残存コレステロール（低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）は心血管転帰と関連するが、LDL-Cは関連しない。

カスタニェールO、ピントX、スビラーナIら、LDLコレステロールではなく残留コレステロールが心血管疾患の発症と関連している。J Am Coll Cardiol 2020;76: 2712-24.

研究概要

結果

追跡期間中央値4.8年の間に263件のMACEイベントが発生した。TG、non-HDL-C、残余コレステロールの血清濃度は、各脂質濃度が10mg/dL上昇するごとにそれぞれ4％、5％、21％のMACEリスクの増加と関連していた。さらに、ベースライン時のアテローム性脂質異常症の存在はMACEリスクの44％増加（ハザード比1.44、95％信頼区間[CI] 1.04-2.00、p=0.03）と関連していた( 表1).

対照的に、ベースラインのLDL-CとHDL-Cはいずれも心血管疾患の発症とは関連していなかった。

LDL-C値が>100mg/dLまたは≦100mg/dLの患者において、ベースラインの残存コレステロール値が高い（≧75パーセンタイルまたは～30mg/dLまたは0.78mmol/L）ことは、残存コレステロール値が低い患者と比較してMACEのリスクが高いことと関連していた。

表1. PREDIMEDにおけるベースライン脂質値とMACEとの関連

目的 PREDIMED（Prevención con Dieta Mediterránea）試験に登録された心血管系リスクの高い高齢者において、TG、LDL-Cおよび残存コレステロールと主要心血管系イベントとの関連を評価すること。
研究デザイン PREDIMED試験(1)は、心血管リスクの高い高齢者を対象に、エキストラバージンオリーブオイルとナッツ類を豊富に含む地中海食の有効性を対照群と比較した多施設共同無作為化比較試験である。
研究対象者： PREDIMED試験の対象者6,901人（平均年齢67歳、男性43％、平均肥満度[BMI] 30kg/m2）。全体の48％に糖尿病があり、41％にスタチンが投与され、3.8％にフィブラート系薬剤が投与された。ベースライン時の平均LDL-C値は129mg/dL（3.34mmol/L）、TG値は128mg/dL（1.45mmol/L）、平均残余コレステロール値は25.7mg/dL（0.66mmol/L）であった。963人（14％）がアテローム性脂質異常症であった。 >150 mg/dL (>1.7mmol/L）および高密度リポタンパク質コレステロール [HDL-C] <40mg/dL (<1.03mmol/L）であった。 <50mg/dL (<1.29mmol/L）であった。
主な研究変数：

– 主要エンドポイントは、心筋梗塞、脳卒中、心血管死と定義された主要有害心血管イベント（MACE）の複合であった。

– 脂質：TGとHDL-Cを測定し、TGが300mg/dL未満の場合はFriedewald式を用いてLDL-Cを算出し、総コレステロール-（LDL-C＋HDL-C）として残余コレステロールを算出した。

方法： ベースラインの脂質値とMACE発症との関連を調べるためにCox比例ハザードモデルが用いられた。年齢、性別、食事介入、BMI、糖尿病、身体活動、教育レベル、地中海食の遵守、高血圧、アルコール摂取、スタチンまたはフィブラート治療について調整を行った。

脂質

ハザード比（95％CI）

p値

 

5mg/dL増加あたり

 

HDL-C

0.97 (0.91-1.04)

0.43

 

10mg/dL上昇につき

 

LDL-C

1.01 (0.97-1.07)

0.58

非HDL-C

1.05 (1.01-1.10)

0.026

TG

1.04 (1.02-1.06)

<0.001

残存コレステロール

1.21 (1.03-1.33)

<0.001
著者の結論 心血管リスクが高い過体重または肥満の被験者において、LDL-CではなくTGおよびレムナントコレステロールの値は、他の危険因子とは無関係に心血管転帰と関連していた。特にLDL-Cの目標値が達成された場合には、標準的なコレステロール低下療法に対する残余コレステロールの低下を目的とした介入の有益性を比較するために、心血管系の転帰を明確にした無作為比較試験が必要である。

コメント

臨床的心血管系疾患のない高リスク者を対象としたPREDIMED試験のこの解析では、TG、レムナントコレステロール、非HDLコレステロールの増加と心血管系疾患のリスクとの関連が示された。特筆すべきは、ベースラインのレムナントコレステロール値が30mg/dL以上であり、これはコホートの75パーセンタイルに相当し、LDL-C値とは無関係に心血管イベントリスクの高い個体が同定されたことである。さらに、本報告でTG>150mg/dL、HDL-C<40mg/dL（男性）、<50mg/dL（女性）と定義されたアテローム性脂質異常症の存在は、心血管イベントリスクの44％上昇と関連していた。この解析結果は、観察研究（2-4）、Treating to New Targets研究（5）のポストホックデータ、メンデルランダム化解析（6,7）から得られた残留コレステロールのアテローム性を示すエビデンスによって支持されている。実際、メンデルランダム化法を用いたある報告では、肥満に伴う虚血性心疾患リスクの増加は、一部、非朝食時残存コレステロール値の上昇を介していた(8)。

これらの所見は、LDL-Cの役割はごくわずかで、TGリッチなリポ蛋白とその残存物（残存コレステロールによって同定される）が心血管リスクの一因であることを支持するものである。しかしながら、4.8年間の追跡期間中に報告された心血管系イベントは263件のみであったことから、これらの結果の解釈には若干の注意が必要である。この研究は観察研究であるため、心血管疾患と残留コレステロールの因果関係について確固とした結論を出すことはできない。さらに、残存コレステロールが直接測定されたものではなく計算されたものであることから、報告された値が過大評価され、研究結果に偏りが生じた可能性がある。最後に、LDL-Cと心血管系疾患との因果関係は、現在では広範なデータに基づいて確立されているため、治療ガイドラインで強化されているように、LDL-Cが主要な脂質目標であることに変わりはない(9,10)。

参考文献

1.Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, et al. エクストラバージンオリーブオイルまたはナッツを補充した地中海食による心血管疾患の一次予防。N Engl J Med 2018; 378:e34.

2.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.

3.Varbo A, Nordestgaard BG.一般集団112,512人における残存コレステロールと虚血性脳卒中リスク。Ann Neurol 2019;85:550-9.

4.Varbo A、Freiberg JJ、Nordestgaard BG。Copenhagen General Population Studyの正常体重、過体重、肥満者における残存コレステロールと心筋梗塞。Clin Chem 2018;64:219-30.

5.Vallejo-Vaz AJ, Fayyad R, Boekholdt SM, et al. TNT Trialにおけるスタチン治療を受けている患者におけるトリグリセリドリッチリポ蛋白コレステロールと心血管イベントリスク。Circulation 2018;138:770-81.

6.虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.

7.Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM, et al. 冠動脈性心疾患に対する血中脂質のメンデルランダム化。Eur Heart J 2015;36:539-50.

8.Varbo A, Benn M, Smith GD, et al. 肥満から虚血性心疾患へのメディエーターとしての残留コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、血圧。Circ Res 2015;116:665-73.

9.低比重リポ蛋白は動脈硬化性心血管病を引き起こす。1.遺伝学的、疫学的、臨床的研究からのエビデンス。欧州動脈硬化学会コンセンサスパネルからのコンセンサスステートメント。Eur Heart J 2017;38:2459-72.

10.脂質異常症管理のための2019年ESC/EASガイドライン：心血管リスク低減のための脂質修飾。Eur Heart J 2020;41:111-88.

キーワード PREDIMED, トリグリセリド, 残留コレステロール, 心血管系リスク