フォーカス –CLEAR-Outcomes試験からの洞察：LDLコレステロールを標的とするだけでは十分ではない

2024年5月20日

この試験の解析によると、高感度C反応性蛋白（hsCRP）は、スタチン不耐容の高リスク患者において、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）よりも強力に心血管イベントを予測する。

Ridker PM, Lei L, Louie MJ, et al. スタチン不耐容の現代の高リスク患者13970人における心血管イベントの予測因子としての炎症とコレステロール。Circulation 2024;149:28-35.

研究概要

目的 スタチン不耐容患者における心血管リスクの予測因子としての炎症と高脂血症の相対的影響を調べること。
試験デザイン CLEAR-Outcomes（Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen Outcomes Trial）は、ベムペド酸180mgを1日1回経口投与するか、プラセボを併用するかを比較した無作為二重盲検プラセボ対照多国籍試験である。
研究対象者 スタチン不耐容患者13,970例（平均年齢65.5歳、糖尿病48.2％、心血管イベント既往69.9％）がCLEAR-Outcomesで無作為化された。患者は心血管イベントの既往があるか、または心血管イベントのリスクが高く、スタチン治療中に発現または増加し、スタチン中止後に消失または改善した副作用のためにスタチン治療を受けることができないか、または受けたくないと報告した。
試験結果 主要評価項目：心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、心血管死の4点複合アウトカム）、全死亡率
方法 ベースラインのhsCRPとLDL-Cの増加の四分位を将来の有害事象の予測因子として評価した。比例ハザードモデルを用いて、従来の危険因子（年齢、性別、民族、糖尿病、肥満度、推定糸球体濾過量、血圧、アルコール使用、喫煙の有無、既知のアテローム性心血管疾患）およびランダム化治療割り付けを調整した後の各エンドポイントのリスクを評価した。

結果

追跡期間の中央値40.6ヵ月間に1746件の心血管イベントが発生し、854人が死亡し、うち526人が心血管死と判定された。

ベースラインのhsCRPは、ベースラインのLDL-Cよりも心血管系イベント、心血管死、全死亡のリスクと強く関連していた（表1）。

ベースラインのLDL-Cにかかわらず、ベースラインのhsCRPが中央値以上の患者では、心血管イベント、心血管死、全死亡のリスクが中央値以下よりも有意に高かった（p<0.001）。

表1. ベースラインのhsCRPおよびLDL-Cと心血管イベント、心血管死亡および全死亡との関連性

変数（最高四分位と最低四分位）

心血管イベント

心臓血管死

全死因死亡

hsCRP

1.43 (1.24-1.65)

2.00 (1.53-2.61)

2.21 (1.79-2.73)

LDL-C

1.19 (1.04-1.37)

0.90 (0.70-1.17)

0.95 (0.78-1.16)

データはハザード比と95％信頼区間で示した。

著者結論 現代のスタチン不耐容患者において、hsCRPで評価される炎症はLDL-Cで評価される高脂血症よりも将来の心血管イベントおよび死亡のリスクを強く予測した。

コメント

炎症は、動脈硬化とその合併症の原動力であり、心血管リスクを残存させる一因であることはよく知られている(1)。さらに、エビデンスに基づいた予防治療を受けている患者において、炎症を標的とすることで心血管イベント発生率が低下することが臨床試験で証明されている(2,3)。スタチン系薬剤は、動脈硬化性心血管病の患者やそのリスクの高い患者に対する主要な予防治療のひとつであり、hsCRPとLDL-Cの両方を低下させる。スタチンを含む最新のガイドラインに沿った治療を受けている二次予防患者の最近の解析では、hsCRPはLDL-Cよりも心血管系リスクの強い予測因子であった(4)。しかし、スタチンに耐えられない患者の心血管リスクに対するhsCRPとLDL-Cの相対的な寄与は不明である。

CLEAR-Outcomes試験のこの解析結果は、hsCRPがスタチン不耐容患者において少なくともLDL-Cと同じくらい強く心血管イベントと死亡を予測することを示している。この所見は、前述の最近の解析（4）の所見に加えて、スタチン治療やLDL-C値にかかわらず、hsCRPで測定される低悪性度炎症が心血管リスクのドライバーであることを支持するものである。著者らは、心血管リスクを減少させるためにLDL-C値を低下させることの重要性を否定しないように注意している。むしろ、増加しつつあるエビデンスに基づき、心血管リスクを定量化し、心血管イベント予防のための最も適切な治療戦略について情報を提供するために、臨床診療においてhsCRPとLDL-Cの両方を測定することを主張している。

参考文献 1.Everett BM.残存炎症性リスク：心血管イベント再発の一般的で重要な危険因子。J Am Coll Cardiol 2019;73:2410-2.
2.Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group.動脈硬化性疾患に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。N Engl J Med 2017;377:1119-31.
3.Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. 心筋梗塞後の低用量コルヒチンの有効性と安全性。N Engl J Med 2019;381:2497-505.
4.Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, et al. スタチン治療を受けている患者における心血管イベントの予測因子としての炎症とコレステロール：3つの無作為化試験の共同解析。Lancet 2023;401:1293-301.
キーワード 炎症；LDLコレステロール；スタチン不耐性；CLEAR-Outcomes試験；心血管イベント