ACS患者における残存心血管リスク低減のための新たな標的か？

2026年2月

凝固および線溶系経路を調節する冠動脈疾患関連ジャンクショナル蛋白 (JCAD) は、急性冠症候群 (ACS) 患者における高い心血管残存リスクに対処するための新たな標的となる可能性がある。

Kraler S, Liberale L, Tirandi A, et al. The junctional protein associated with coronary artery disease predicts adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes at high residual risk. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf979.

研究概要。

目的

目的 凝固および線溶に関与するタンパク質であるJCADが、ACS患者における高い残存リスクに対処するための新規マーカー、または潜在的な治療標的となり得るかを検討すること。

 

  
研究デザイン

SPUM-ACS研究は、スイスの多施設共同前向きコホート研究であり、4,787名のACS患者が参加した。これを発見コホートとした。

 

RISK-PPCI研究は、英国の単施設前向きコホート研究であり、初回経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行前に血栓状態の評価を受けた496名のACS患者が参加した。この研究は、JCADと主要有害心血管イベント (MACE) との関連性の外部検証に用いられた。

 

  
研究対象集団

SPUM-ACS試験の対象は、ACSと診断された成人患者である。これらの患者は、残存脂質リスク（RLR、治療上の低比重リポ蛋白コレステロール[LDL-C]が70mg/dL以上または1.8mmol/L以上）、残存炎症リスク（RIR、治療上の高感度CRP[hs-CRP]が2.0mg/L以上）、または両方の基準を満たす患者（RILR）に分類された。

 

SPUM-ACSおよびRISK-PPCIの両コホートの患者は、冠動脈造影前の抗血栓療法の負荷投与を含む、現在のガイドライン推奨に従って治療された。

 

  

主要研究変数

主要評価項目は1年間の追跡期間中のMACEであり、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および心血管死の複合評価項目と定義された。

 

  
方法 RLR、RIR、RILRを有する患者を、傾向スコアマッチングを行った対照群と比較した。RLR、RIR、またはRILRを有する患者におけるLDL-C、hs-CRP、およびJCADの予測有用性は、単変量および多変量調整Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価された。バイオマーカーデータと主要評価項目との関係は、log2変換データ（すなわち、1単位の増加はバイオマーカーレベルの2倍化に相当）を用いた線形モデル、および制限付き三次スプライン解析を用いた非線形モデルで評価された。

 

結果

各残存リスクカテゴリーの患者の主な特徴を表1に要約する。1年時点において、RLR、RIR、および両方の残存リスク（RILR）を有する患者は、傾向スコアマッチングされた対照群と比較して、MACEのリスクが高かった（表1）

表1. SPUM-ACSコホートの残存リスクカテゴリーの特徴およびMACEリスク

  RLR (n=892, 18.6%) RIR（n=683、14．） RILR (n=460, 9.6%)
年齢≧65歳、n (%) 482 (54) 407 (59.6) 248 (53.9)
女性; n (%) 182 (20.9) 152 (22.3) 113 (24.6)
PAD；n（％）。 92 (10.3) 98 (14.3) 58 (12.6)
脳卒中; n (%) 61 (6.8) 59 (8.6) 38 (8.3)
スタチン（最高用量） 322 (36.1) 248 (36.3) 169 (36.7)

hs-CRP, mg/L

中央値（IQR）

 2.5 (1.00–7.50) 7.00 (3.55–19.20) 6.05 (3.50–16.22)

JCAD, ng/mL

中央値（IQR）

 1.18 (0.46–1.88) 1.05 (0.41–1.91) 1.05 (0.42–1.92)

MACE*リスク*

HR（95% CI)

 1.55 (1.08–2.23) 1.80 (1.24–2.61) 1.75 (1.12–2.75)

*傾向スコアマッチング対照群との比較

RLRカテゴリーにおいて、hs-CRPは単変量解析で1年MACEリスクと関連しており（HR 1.17, 95% CI 1.06–1.30, p=0.002）、この関連は多変量解析でも確認できた。RIRおよびRILRカテゴリーでは、多変量調整解析においてLDL-Cもhs-CRPも1年MACEリスクとは関連しなかった。

各残存リスクカテゴリーにおいて、JCADのlog2増加ごとにMACEリスクは単変量および多変量調整モデルの両方で増加した（表2）。JCADとMACEの関連は、外部検証コホートでも同様であった。

表2. JCADのlog2増加あたりのMACEリスク; ハザード比 (95% CI)

  RLR (n=892, 18.6%) RIR (n=683, 14.3%) RILR (n=460, 9.6%)
単変量解析

1.29 (1.03–1.62)

p=0.015

1.28 (1.03–1.59)

p=0.026

1.45 (1.09-1.92)

p=0.01
多変量調整解析

1.27 (1.01–1.60)

p=0.039

1.31 (1.04–1.65)

p=0.022

1.47 (1.11–1.97)

p=0.008

RISK-PPCIコホートでは、JCADレベルの上昇とMACEリスクとの間に独立した関連が示された。また、JCADレベルの上昇は、組織因子 (TF)、トロンビン活性化線溶阻害因子 (TAFI)、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1 (PAI-1) などの血栓促進性メディエーターの高値、および内因性線溶能の障害とも関連していた。
著者の結論 RLR、RIR、またはその両方を有する急性冠症候群患者は、高い虚血リスクにある。凝固および内因性線溶を調節することにより、JCADは、ガイドライン推奨の治療を受けているACS患者に残存する高いリスクに対処するための有望な候補となる。

コメント

ACS患者は、ガイドラインに沿った臨床管理にもかかわらず、高い心血管残存リスクを抱えたままである。本研究はこの点を補強するものであり、傾向スコアマッチングされた対照群と比較して、RLR患者ではMACEリスクが55%、RIR患者では80%、脂質および炎症の両方のリスクを持つ患者では75%高かった。LDL-Cの積極的な低下、あるいは抗炎症療法や抗凝固療法によってこのリスクを標的とすることで、再発性MACEのリスクを低減することができる (1-4)。しかし、LDL-C中央値<1.4 mmol/L (または50 mg/dL) 未満を達成した患者においてさえ、約5%が1年間の追跡期間中にMACEを経験する (1,2)。総合すると、これらのエビデンスは、この残存リスクへの寄与因子として他の経路の関与を示唆しており、そのような経路および治療介入の関連標的を特定する緊急の必要性を強調している。

 

JCADは、ゲノムワイド関連解析において冠動脈疾患のリスク座位として同定されている (5,6)。メカニズム研究では、血管炎症の調節 (7)、血栓促進性メディエーターの促進、および線溶の阻害 (8) を部分的に介したJCADの抗動脈硬化作用が実証されており、LDL-Cやhs-CRPには反映されない危険因子に対処している。
今回の研究は、残存リスクの新規バイオマーカーおよび潜在的な治療標的としてのJCADを支持する重要な知見を提供している。第一に、SPUM-ACSおよびRISK-PPCIの両コホートにおいて、JCADの血漿レベルが残存リスクの種類にかかわらず一貫してMACEリスクと関連することを示した。さらに、RISK-PPCI研究コホートにおいて、JCADはTF、TAFI、PAI-1を含む血栓促進性因子と相関しており、これはJCADが実験モデルにおいて動脈血栓形成を促進することを示した先行研究と一致している (8)。

 

本研究には、これらの知見の頑健性を高めるいくつかの強みがある。これには、SPUM-ACSコホートの大規模かつ前向きな性質、バイオマーカー（JCADおよびhs-CRP）の中央測定、および検証済みのSampson式を用いたLDL-Cレベルの導出が含まれる。残存リスクは、初回入院時に測定された脂質および炎症マーカーによって定義されたが、これは治療後の定常状態のレベルを反映しておらず、異なるリスク層別化に有利に働く可能性がある。しかし、研究者らは、このアプローチは治療決定を迅速に行う必要がある実臨床のACS設定により関連性があると主張した。

 

結論として、本研究の知見は、最近ACSを発症した患者に対するより積極的な臨床管理の必要性を再確認するだけでなく、脂質や炎症を超えた新たな標的を特定する必要性を強調している。JCADは有望な標的である可能性があり、さらなる研究が正当化される。

 

参考文献

  1. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech AC、他：心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
  2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. アリロクマブと急性冠症候群後の心血管アウトカム。N Engl J Med 2018;379:2097-107.
  3. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG.炎症と心血管疾患：重要な臨床試験からの教訓。Cardiovasc Res 2021;117:411-22.
  4. Fiolet ATL, Thompson PL, Mosterd A. 冠動脈疾患におけるコルヒチン：もう一つのルネッサンス

古代の薬物のCardiovasc Res 2021;117:e4-e6.

  1. Erdmann J, Willenborg C, Nahrstaedt J, et al. Genome-wide association study identifies a new locus for coronary artery disease on chromosome 10p11.23. Eur Heart J 2011;32:158–68.
  2. Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43:339–44.
  3. Guzik TJ, Channon KM.JCAD：残存心血管系リスクを減少させる新たなGWAS標的か？Eur Heart J 2023;44:1834-6.
  4. Liberale L, Puspitasari YM, Ministrini S, et al. JCAD promotes arterial thrombosis through PI3K/Akt modulation: a translational study. Eur Heart J 2023;44:1818–33.

キーワード急性冠症候群；残存リスク；炎症；脂質；冠動脈疾患に関連する接合蛋白；JCAD